Multilevel mechanisms of the neural network restoration under the neurological disorders

• Project/Area Number: 21H05049
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• Allocation Type: Single-year Grants
• Review Section: Broad Section I
• Research Institution: Osaka University
• Principal Investigator: 山下 俊英 大阪大学, 大学院医学系研究科, 教授 (10301269)
• Project Period (FY): 2021-07-05 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥190,450,000 (Direct Cost: ¥146,500,000、Indirect Cost: ¥43,950,000); Fiscal Year 2024: ¥33,930,000 (Direct Cost: ¥26,100,000、Indirect Cost: ¥7,830,000); Fiscal Year 2023: ¥36,790,000 (Direct Cost: ¥28,300,000、Indirect Cost: ¥8,490,000); Fiscal Year 2022: ¥36,790,000 (Direct Cost: ¥28,300,000、Indirect Cost: ¥8,490,000); Fiscal Year 2021: ¥52,650,000 (Direct Cost: ¥40,500,000、Indirect Cost: ¥12,150,000)
• Keywords: 脳神経疾患 / 神経再生 / 神経科学 / 神経回路 / 中枢神経 / 免疫制御 / 神経疾患

Outline of Research at the Start

さまざまな神経疾患においては、神経系のみならず免疫系、脈管系、様々な臓器からなる生体システムに時空間的変化をきたし、病態が形成される。本研究では、中枢神経回路の障害、その後の修復過程を、生体システムの機能ネットワークの観点から解析し、生体システムの時空間ダイナミクスによる一連の過程の制御機構の統合的解明に取り組む。特に「神経回路と各臓器」の連関による制御機構を見いだすことを本研究の到達目標とする。中枢神経回路障害と機能回復の過程を、生体システム全体のダイナミクスとして捉え、神経系と各システムの連関を統合的に解析することで、中枢神経回路障害における生体の動作原理を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

本研究においては生体システム―神経連関に関する新たな知見を得ることができた。免疫細胞の一つであるマクロファージが中枢神経系に浸潤してRGMaを介するシグナルを受け取ることで、別の免疫細胞である好中球を呼び寄せて炎症をさらに加速させていることを見出した。脳梗塞後の急性期に浸潤する好中球が梗塞巣を拡大させることを２光子顕微鏡により観察した。好中球の集積がP-selectinに依存すること、また好中球が他の免疫系細胞の浸潤を誘導することを見出し、好中球が組織障害のトリガーとして働くことを示唆した。パーキンソンモデルマウスにおいて、RGMaがミクログリアの集積を促進することで、黒質ニューロンの細胞死を惹起することを見出した。核磁気共鳴画像法（Magnetic resonance imaging, MRI）を用いた自己免疫性脊髄炎マウスの病態の経時的評価により、抗RGMa抗体が強力な血液脊髄関門の修復促進作用を示すことを見出した。この修復促進作用が、その後の神経症状の回復に寄与することが示唆された。上記の知見は、当初の想定を超えた大規模な生体システムの連関が神経回路の修復および破壊に貢献することを示すものである。また、神経回路の修復過程には神経系以外の生体システムが重要な役割を演じているという新たなコンセプトを確立するとともに、その全体像の解明を順調に進めることができている。

Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

当初は免疫系や脈管系が神経回路にどのような影響を与えているかを明らかにすることを目標としていたが、本研究期間において、当初は想定していなかった幅広い臓器が神経回路の修復と形成を制御していることを明らかにし、さらに老化との関連も明らかにすることで、順調に研究を進捗させることができた。神経回路の障害と修復という現象にフォーカスを絞って研究を進めてきたが、その現象に関わる臓器群は非常に多彩であり、当初の想定よりも大きな研究領域に成長しつつある。また生体システムと神経系の双方向性連関のメカニズムの一部を解明できたこと、血液脳（脊髄）関門が神経障害に重要な役割を有することの発見、病態下で出現する新規の細胞群の同定、ヒト特異的miRNAが神経変性疾患の病態制御に関わることの発見また神経変性疾患と生体システムの連関を見いだすことができたことが特筆すべき成果である。

Strategy for Future Research Activity

今後は特に重要な知見のみにフォーカスを絞り込んで研究を進めていく必要があると考える。以下の２点を重点事項として捉えている。
1.新たな概念の構築に繋がるような発見を深める。
2.中枢神経障害による神経障害を改善する治療法開発に繋がりうる基礎的知見に注力する。

Assessment Rating

Interim Assessment Comments (Rating)

A+: In light of the aim of introducing the research area into the research categories, more progress has been made in research than expected.

Research Products

• [Journal Article] Utilization of ethanolamine phosphate phospholyase as a unique astrocytic marker (2023)
  • Author(s): Tsujioka Hiroshi、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Frontiers in Cellular Neuroscience Volume: 17 Pages: 1097512-1097512
  • DOI: 10.3389/fncel.2023.1097512
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Intravital Imaging Reveals the Ameliorating Effect of Colchicine in a Photothrombotic Stroke Model via Inhibition of Neutrophil Recruitment (2022)
  • Author(s): Shibuya Nao、Itokazu Takahide、Ueda Tsubasa、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Translational Stroke Research Volume: 14 Issue: 1 Pages: 100-110
  • DOI: 10.1007/s12975-022-01022-7
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] CXCR4 signaling regulates repair Schwann cell infiltration into the spinal cord after spinal cord injury in mice (2022)
  • Author(s): Furumiya Takeru、Itokazu Takahide、Nakanishi Toru、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 22 Pages: 323-326
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.12.022
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A novel aquaporin-4-associated optic neuritis rat model with severe pathological and functional manifestations (2022)
  • Author(s): Morita Yuko、Itokazu Takahide、Nakanishi Toru、Hiraga Shin-ichiro、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Journal of Neuroinflammation Volume: 19 Issue: 1 Pages: 263-263
  • DOI: 10.1186/s12974-022-02623-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Humanized Anti-RGMa Antibody Treatment Promotes Repair of Blood-Spinal Cord Barrier Under Autoimmune Encephalomyelitis in Mice (2022)
  • Author(s): Hirata Takeshi、Itokazu Takahide、Sasaki Atsushi、Sugihara Fuminori、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Frontiers in Immunology Volume: 13 Pages: 870126-870126
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.870126
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Single-nucleus RNA sequencing identified cells with ependymal cell-like features enriched in neonatal mice after spinal cord injury (2022)
  • Author(s): Ikeda-Yorifuji Iyo、Tsujioka Hiroshi、Sakata Yasushi、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 181 Pages: 22-38
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.04.006
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The effects of Bone Morphogenetic Protein 4 on adult neural stem cell proliferation, differentiation and survival in an in vitro model of ischemic stroke (2022)
  • Author(s): Ahmed Ahmed K.M.A.、Nakagawa Hiroshi、Isaksen Toke Jost、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Neuroscience Research Volume: 183 Pages: 17-29
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.07.004
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] RGMa Signal in Macrophages Induces Neutrophil‐Related Astrocytopathy in NMO (2022)
  • Author(s): Iwamoto Shosuke、Itokazu Takahide、Sasaki Atsushi、Kataoka Hirotoshi、Tanaka Shinji、Hirata Takeshi、Miwa Keiko、Suenaga Toshihiko、Takai Yoshiki、Misu Tatsuro、Fujihara Kazuo、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Annals of Neurology Volume: 91 Issue: 4 Pages: 532-547
  • DOI: 10.1002/ana.26327
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Age-dependent decline in remyelination capacity is mediated by apelin-APJ signaling (2021)
  • Author(s): Masumi Ito, Rieko Muramatsu, Yuki Kato, Bikram Sharma, Akiko Uyeda, Shogo Tanabe, Harutoshi Fujimura, Hiroyasu Kidoya, Nobuyuki Takakura, Yukio Kawahara, Masaki Takao, Hideki Mochizuki, Akiyoshi Fukamizu, Toshihide Yamashita
  • Journal Title: Nature Aging Volume: 1 Issue: 3 Pages: 284-294
  • DOI: 10.1038/s43587-021-00041-7
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Interleukin-17A regulates ependymal cell proliferation and functional recovery after spinal cord injury in mice (2021)
  • Author(s): Miyajima Hisao、Itokazu Takahide、Tanabe Shogo、Yamashita Toshihide
  • Journal Title: Cell Death and Disease Volume: 12 Issue: 8 Pages: 766-766
  • DOI: 10.1038/s41419-021-04064-1
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Development of therapeutic strategies to repair neuronal network for the central nervous system diseases. (2023)
  • Author(s): Yamashita, T.
  • Organizer: Oral Neuroscience 2022
  • Invited
• [Presentation] Development of therapeutic strategies to repair neuronal network for the central nervous system diseases. (2023)
  • Author(s): Yamashita, T.
  • Organizer: 国立精神・神経医療研究センター 神経研究所 特別講演
  • Invited
• [Presentation] 中枢神経回路の障害と修復を制御するメカニズムと治療法の開発 (2022)
  • Author(s): 山下俊英
  • Organizer: 第40回日本神経治療学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 中枢神経回路の障害と修復を制御するメカニズムと治療法の開発 (2021)
  • Author(s): 山下俊英
  • Organizer: 第62回日本神経学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] ミクログリアによる皮質脊髄路の保護作用と軸索誘導 (2021)
  • Author(s): 山下俊英
  • Organizer: 第43回日本生物学的精神医学会・第51回日本神経精神薬理学会
  • Invited
• [Presentation] 中枢神経回路の障害と修復を制御するメカニズムと治療法の開発 (2021)
  • Author(s): 山下俊英
  • Organizer: 第26回日本基礎理学療法学会学術大会
  • Invited
• [Presentation] Integrated approach on neural network dynamics. (2021)
  • Author(s): 山下俊英
  • Organizer: The 3rd Monash University, Osaka University Joint Symposium on Advanced Biomedical Sciences
  • Invited
• [Presentation] Development of therapeutic strategies to repair neuronal network for the central nervous system diseases. (2021)
  • Author(s): 山下俊英
  • Organizer: OIST Workshop; Axon Degeneration and Regeneration 2021
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Development of the drug that targets neurons, immune cells, and blood vessels to repair neuronal network for the central nervous system diseases. (2021)
  • Author(s): 山下俊英
  • Organizer: 2021 Neural Regeneration Symposium and 12th Asia Pacific Symposium on Neural Regeneration, International Round table Discussion
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Neural network repair for the central nervous system diseases. (2021)
  • Author(s): 山下俊英
  • Organizer: Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medicine Guangji Academic Series; Pain Forum
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科 分子神経科学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molneu/index.html
• [Remarks] 大阪大学大学院医学系研究科分子神経科学
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/molneu/index.html