The role of cell cycle in leukemia clonal competition

• Project/Area Number: 21J01690
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 54010:Hematology and medical oncology-related
• Research Institution: National Center for Global Health and Medicine
• Principal Investigator: 雁金 大樹 国立研究開発法人国立国際医療研究センター, 研究所生体恒常性プロジェクト, 特別研究員(PD)
• Project Period (FY): 2021-04-28 – 2024-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000); Fiscal Year 2022: ¥260,000 (Direct Cost: ¥200,000、Indirect Cost: ¥60,000); Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
• Keywords: 急性骨髄性白血病 / クローン間競合

Outline of Research at the Start

急性骨髄性白血病の多くは化学療法に感受性であるが、根治には至らない。不均質な疾患であり、一患者中に複数のクローンが存在する。それらがお互い、もしくは骨髄微小環境の影響で競合した結果主・副クローンが生じ、細胞周期の遅い副クローンが化学療法から逃避している可能性を考え、解明していく。

Outline of Annual Research Achievements

急性骨髄性白血病は造血幹細胞に遺伝子変異が蓄積することによって発症する難治性の血液悪性疾患である。次世代シークエンスサーの登場で、その遺伝子変異に関してはほぼ全容が解明されている。しかし一部の遺伝子変異に対し特異的阻害薬が開発された現在も、未だに難治性疾患であり、大量化学療法は第一選択の治療法である。この問題を解決するため我々は、複数のクローンが存在する不均質な急性骨髄性白血病の病態の中で、化学療法後再発への細胞周期の影響を明らかにして、白血病細胞間競合によるクローン交代機序を解明し、その知見に基づいた急性骨髄性白血病根治の礎となる知見を得ることを目的に研究を開始した。この問題に取り組むために、我々は二つの異なる蛍光蛋白を遺伝子導入したAML-iPSCを用意し、そこから白血病細胞に再度分化させた。そしてその異なる２種類の蛍光蛋白を持ったAML細胞を、免疫不全マウスに移植し、その比率を観測した。興味深い事に、これらのAML細胞は同じ遺伝子背景にも関わらず、常に一方の蛍光蛋白を擁した細胞が優位になった。つまり一方のAML細胞が他方のAML細胞の増殖を抑制していたことになった。これらの結果は、AML細胞には他のAMLクローンを抑制する可能性があることが示唆された。また同一の遺伝子背景にも関わらず抑制機構があるという事から、エピジェネティックスによる制御もクローン間の優劣に影響している事が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

AML-iPSCから分化させてAML細胞を用いて、マウスモデルを作成し、目的とする現象を評価できる系を作成できた。

Strategy for Future Research Activity

今後はAML-iPSCだけでなく、実際の患者検体も使用して、疾患モデルを作成していく。そして、クローン間競合の機序解明を進めていく。