| Project/Area Number |
21J10337
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
八十島 浩太郎 (2022) 東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Research Fellow |
八十島 浩太郎 (2021) 東北大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Declined (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | 全合成 / 中分子化合物 / Foxo3a |
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| Outline of Research at the Start |
がん組織を形成するがん細胞には、その元となるがん幹細胞が存在するという「がん幹細胞仮説」が提唱されている。この仮説に基づくと、がん幹細胞を駆除しなければがんの根治は成し得ない。ここで、白血病幹細胞の生存に転写因子Foxo3aが重要であると報告されたことから、Foxo3aの阻害剤は白血病の根治療法を可能とする新規白血病治療薬のシード化合物として期待される。
ペプチド様天然物JBIR-141は、転写因子Foxo3aを強力に阻害することが報告されているが、その作用機構は全く分かっていない。そこで申請者はJBIR-141の作用機構の解明に向け、分子プローブ創製を指向した全合成を検討する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度において、申請者はJBIR-141の全合成を達成し、真の構造を確定させた。
がん組織を形成するがん細胞には、その元となるがん幹細胞が存在するという「がん幹細胞仮説」が提唱されている。この仮説に基づくと、がん幹細胞を標的とした分子標的薬が実現しなければ、薬物療法によるがんの根治は実現しない。ここで、白血病幹細胞の生存に転写因子Foxo3aが重要であることから、Foxo3aの阻害剤は白血病の根治療法を可能とする新規白血病治療薬のシード化合物として期待される。ペプチド様天然物JBIR-141は、転写因子Foxo3aを強力に阻害することが報告されているが、本生物活性を有する低分子あるいは中分子は他に報告例がないため、推定機構ですら明らかでない。そのため、申請者はJBIR-141の作用様式の解明に向け、分子プローブ創製を指向した全合成を検討した。
これまでの研究において、合成した提唱構造のJBIR-141と天然物が一致しないこと、および我々の合成経路において二ヶ所の立体化学が制御できていないという二つの問題点があった。申請者はJBIR-141の真の構造を確定させるために、アセトキシ基のα位の立体化学に由来するジアステレオマーの合成を行った。この際に従来の合成経路から改良し、これまで制御できていなかった立体化学の制御を可能とする合成経路の確立を目指した。
これまでの合成経路において、テトラミン酸、オキサゾリン、ニトロソヒドロキシルアミンの順に部分構造を導入していたが、テトラミン酸とオキサゾリンの導入する順番を変更することで、全ての部分構造を損なうことなく合成を行えることを見出した。
しかしながら、このジアステレオマーも天然物と一致しなかった一方、新たに確立した合成法により提唱構造のJBIR-141の全合成を行ったところ、天然物と概ね良い一致を示すことが明らかとなった。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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