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遺伝子治療を用いた強力なリンパ管新生療法の開発

Research Project

Project/Area Number 21J10828
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 56070:Plastic and reconstructive surgery-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

加藤 基  東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2021-04-28 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords遺伝子治療 / 局在化 / ポリエチレングリコール / 医工連携 / アデノ随伴ウイルスベクター / 遠隔臓器 / off-target作用
Outline of Research at the Start

難治性のリンパ浮腫に対する新規治療法の開発を目指す。近年注目されているアデノ随伴ウイルスベクター(AAV)を用いた遺伝子治療は強力な治療効果が期待できる。本研究では定方向進化法を用いたベクターの改良、リンパ浮腫動物モデルおよびリンパ管蛍光造影法の最適化、リンパ管新生の候補遺伝子の精査を行う。最終的にリンパ管新生因子の局所導入による、効率の良いリンパ管新生治療の開発を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

リンパ管疾患に対する遺伝子治療を開発するにあたり、最適化したマウス尾部のリンパ浮腫モデルに対して遺伝子導入を行ったところ、局所における遺伝子発現は極めて低く、担体を用いた潰瘍部局所の遺伝子発現効率の向上が先立って必要と考えられた。すでに取り組み始めていた局在化の検討を推し進め、アデノ随伴ウイルス(AAV)を用いた遺伝子治療が根本的に抱える遠隔作用(off-target作用)の回避についても、高粘性のポリエチレングリコール(PEG)を担体として用いることで減弱できることが確認できた。
またその機序として、熱の影響について細胞培養を用いた追加実験も行った。結果として、AAVは血清の存在下では熱の影響を受けづらい反面、血清の乏しい状況であるPEG内などでは遺伝子導入能が経時的に傷害されることが示唆された。つまり高粘性のPEG担体が潰瘍面における遺伝子導入の局在化を達成した要因として、PEG担体の粘性ゆえに潰瘍表面にAAVが適度に滞留したことが、局所での発現を低下させず、遠隔臓器である肝臓での作用を減弱するという結果につながったと考えられた。
成果をCommunications Biology誌に投稿し、2023年4月19日に掲載が許可された。
また、当大学工学部の協力を得て、体内投与されたPEGがどのような代謝を受けるのかについて、in vivoでの解析を行った。蛍光付与したPEGにより代謝経路ごとの組織沈着量を評価することができ、分子量によって異なる動態であることが確認された。本研究結果は、ACS Macro Letters誌に投稿し、2023年4月3日に掲載された。(Ishikawa S, Kato M, et. al. ACS Macro Lett. 2023 Apr 18;12(4):510-517.)

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (5 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Journal Article] Molecular Weight-dependent Diffusion, Biodistribution, and Clearance Behavior of Tetra-armed Poly(ethylene glycol) Subcutaneously Injected into the Back of Mice.2023

    • Author(s)
      Ishikawa S, Kato M, Si J, Yu L, Kimura K, Katashima T, Naito M, Kurita M, Sakai T.
    • Journal Title

      ACS Macro Letter

      Volume: 12 Issue: 4 Pages: 510-517

    • DOI

      10.1021/acsmacrolett.3c00044

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] In situ-formable, dynamic crosslinked poly(ethylene glycol) carrier for localized adeno-associated virus infection and reduced off-target effects.2023

    • Author(s)
      Kato M, Ishikawa S, Qi S, Du Z, Katashima T, Naito M, Numahata T, Okazaki M, Sakai T, and Kurita M.
    • Journal Title

      Communications Biology

      Volume: - Issue: 1 Pages: 508-508

    • DOI

      10.1038/s42003-023-04851-w

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 皮下投与された高分子化合物の分子量依存的な生体内分布解析-蛍光PEGを用いた評価-2022

    • Author(s)
      Kato M, Ishikawa S, Katashima T, Naito M, Kurita M, Okazaki M, Sakai T.
    • Organizer
      第31回日本形成外科基礎学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ポリエチレングリコールを担体とした、潰瘍面浅層への限局的なアデノ随伴ウイルス遺伝子導入法の開発2021

    • Author(s)
      加藤基、石川昇平、片島拓弥、酒井崇匡、栗田昌和、岡崎睦
    • Organizer
      第30回日本形成外科基礎学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Patent(Industrial Property Rights)] 名称 0次放出スライム材料2022

    • Inventor(s)
      片島拓弥、酒井崇匡、栗田昌和、加藤基、石川昇平ほか
    • Industrial Property Rights Holder
      片島拓弥、酒井崇匡、栗田昌和、加藤基、石川昇平ほか
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      2022-169353
    • Filing Date
      2022
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2021-05-27   Modified: 2024-03-26  

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