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胸腺における「自己・非自己」の制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21J11071
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 49070:Immunology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

美野 名波  東京大学, 大学院医学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2021-04-28 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
Keywords胸腺 / 中枢性免疫寛容 / 自己免疫 / 胸腺上皮細胞
Outline of Research at the Start

胸腺は免疫の司令塔とも言えるT細胞に対し様々な"選択"を行う重要な臓器である。その"選択"の1つとして、胸腺髄質上皮細胞(mTEC)に発現する多種多様な自己抗原を強く認識する自己反応性T細胞は排除される仕組みがつくられており、この機構に異常があると自己免疫を発症したり悪性腫瘍が増悪したりするとされている。
本研究では胸腺における自己抗原発現の制御機構とその生理的意義を解明し、免疫疾患の根本的治療に向けた分子基盤を確立することを目的とする。mTECの機能成熟は、RANKL-RANK-OPG経路によって適度に制限されており、それが「自己・非自己」認識のバランスを決定づけるという仮説を検証する。

Outline of Annual Research Achievements

採用開始前に準備段階として作製したRANKとRANKL阻害因子OPGの胸腺上皮細胞特異的欠損マウスを用いて、RANKL-RANK-OPG経路の胸腺上皮細胞サブセットへの影響や胸腺T細胞の成熟、自己反応性T細胞の負の選択や制御性T細胞(Treg)分化への影響を精査した。フローサイトメトリーや免疫組織染色による解析に加え、自己反応性T細胞の検出には複数のpMHCテトラマー等を用いて定量的な評価をさらに追加的に行なった。また、特定のTCRβ鎖を発現するレトロジェニックマウスを作成し、胸腺細胞のTCRα鎖を次世代シークエンス解析にて網羅的に評価した。その結果、胸腺上皮細胞におけるOPG欠損により、自己反応性T細胞の数やT細胞受容体のレパトアが大きく変化していることを見出した。そしてこのT細胞受容体のレパトア変化が自己免疫病態の発症に大きく影響を与えることがわかった。以上から、胸腺におけるRANKL-RANK-OPG経路の意義、特にOPGでRANKシグナルに対しネガティブフィードバックをかけることの意義について実験的に証明することができた。今後はこれらの研究成果をまとめ、国際学術誌への投稿準備を進めていく。

昨年度には本研究と並行して、胸腺上皮細胞自体の多様性に着目し、2018年に初めて報告されたthymic tuft cellに関する研究も実施した。thymic tuft cellの分化制御機構について、既存のsingle-cell RNA-seqデータを用いてthymic tuft cellに転写因子Sox4が選択的に高発現していること、さらに胸腺上皮細胞特異的Sox4欠損マウスを作出し、フローサイトメトリーや免疫組織染色を用いて、thymic tuft cellが顕著に減少していることを示した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2022 2021

All Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Open Access: 1 results) Presentation (7 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] The transcription factor Sox4 is required for thymic tuft cell development2021

    • Author(s)
      Mino Nanami、Muro Ryunosuke、Ota Ayami、Nitta Sachiko、Lefebvre Veronique、Nitta Takeshi、Fujio Keishi、Takayanagi Hiroshi
    • Journal Title

      International Immunology

      Volume: 34 Issue: 1 Pages: 45-52

    • DOI

      10.1093/intimm/dxab098

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 転写因子Sox4はThymic tuft cellの分化を制御する2022

    • Author(s)
      美野名波、藤尾圭志、高柳広
    • Organizer
      第66回 日本リウマチ学会総会・学術集会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 胸腺髄質上皮細胞の多様性を生み出すメカニズムの解明2022

    • Author(s)
      美野名波、太田礼美、室龍之介、新田剛、高柳広
    • Organizer
      第31回 Kyoto T Cell Conference(KTCC)
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 胸腺上皮細胞の多様性に寄与する新規転写因子の同定2022

    • Author(s)
      美野名波、室龍之介、新田剛、藤尾圭志、高柳広,
    • Organizer
      第7回 日本骨免疫学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 美野名波、室龍之介、新田剛、藤尾圭志、高柳広2022

    • Author(s)
      胸腺髄質上皮細胞の多様化メカニズムの解明
    • Organizer
      第43回 日本炎症・再生医学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] The transcription factor Sox4 is required for thymic tuft cell development2021

    • Author(s)
      美野名波、室龍之介、新田剛、藤尾圭志、高柳広
    • Organizer
      第50回日本免疫学会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Thymic tuft cellの分化制御に重要な転写因子の同定2021

    • Author(s)
      美野名波、室龍之介、新田剛、高柳広
    • Organizer
      第8回JCRベーシックリサーチカンファレンス
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] Thymic tuft cell の分化制御に重要な転写因子の同定2021

    • Author(s)
      美野名波、室龍之介、新田剛、藤尾圭志、高柳広
    • Organizer
      第6回日本骨免疫学会ウィンタースクール
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 自己免疫疾患 層別化する新時代へ2022

    • Author(s)
      藤尾 圭志
    • Total Pages
      207
    • Publisher
      羊土社
    • ISBN
      9784758104050
    • Related Report
      2022 Annual Research Report

URL: 

Published: 2021-05-27   Modified: 2024-03-26  

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