| Project/Area Number |
21J11236
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 44040:Morphology and anatomical structure-related
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
布施谷 清香 筑波大学, 医学医療系, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,100,000 (Direct Cost: ¥2,100,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,000,000 (Direct Cost: ¥1,000,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,100,000 (Direct Cost: ¥1,100,000)
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| Keywords | 糸球体 / ポドサイト / タンパク尿 / O結合型糖鎖 / シアル酸 / 蛋白尿 / 糖鎖 |
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| Outline of Research at the Start |
組織は損傷に対して独自の適応や修復を行い、 機能を維持している。腎糸球体上皮細胞(ポドサイト)は終末分化細胞であり、足突起を多く持つ特異な形態の細胞である。ポドサイトは血液濾過に必須であり、足突起構造異常は蛋白尿発症に繋がる。一方、ポドサイトが損傷後に回復する機構は明らかになっていない。ポドサイト特異的なO結合型糖鎖欠損マウスでは足突起消失及び蛋白尿発症が観察されたが、蛋白尿は一過性であり時間経過と共に部分的に正常な足突起構造に回復した。本研究では足突起の自然回復に着目し、その機構解明を目指す。ポドサイトは増殖による再生能を持たないため潜在的な生体の損傷に抵抗する術は医療にもいかせると考える。
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| Outline of Annual Research Achievements |
腎糸球体での濾過機能には、毛細血管内皮細胞、糸球体基底膜、糸球体上皮細胞（ポドサイト）が関与しており、ポドサイトは足突起にスリット膜を形成し、濾過フィルターとして機能する。ポドサイトは終末分化細胞であり、足突起の構造異常は蛋白尿発症に繋がる。一方、ポドサイトが損傷後に回復機構は明らかになっていない。ポドサイト特異的に誘導的にO結合型糖鎖を欠損させるCosmc欠損マウス（cKOマウス）では足突起消失及び蛋白尿発症が観察されたが、蛋白尿は一過性であり、ポドサイトは時間経過とともに部分的に正常な足突起構造に回復した。本研究では、糖鎖欠損マウスにおけるポドサイト形態の回復機構を明らかにする事を目的としている。
先行研究によって蛋白尿が回復する原因は、cKOマウスのポドサイトで観察されたシアル酸修飾（シアリルTn構造; STn構造）による負電荷の増加によるものであると考え、cKOマウスからシアル酸を除去するために、シアル酸転移酵素（St6galnac）ファミリーの二重及び四重遺伝子欠損マウスをcKOマウスと掛け合わせた新規遺伝子欠損マウス（それぞれcKO/DKOマウス、cKO/QKOマウス）を作製した。その過程で作製した、St6galnac3::St6galnac4 DKOマウスは、末梢リンパ節や腸間膜リンパ節での出血が観察され、膜タンパク質間相互作用に糖鎖が介されていることが示唆された。この内容について、組織学的・生化学的解析を進め、論文を投稿した。さらに、cKO/QKOマウスは、タンパク尿を回復しない個体も出現した。これらのマウスは組織学的解析により、尿細管の萎縮や線維化が引き起こされたことが明らかになった。これらの表現型がポドサイト障害によって引き起こされた尿細管傷害である可能性が考えられる。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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