| Project/Area Number |
21J12419
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 63020:Radiation influence-related
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| Research Institution | National Cancer Center Japan (2022)
Tokyo University of Science (2021) |
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Principal Investigator |
松野 悠介 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥1,700,000 (Direct Cost: ¥1,700,000)
Fiscal Year 2022: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Fiscal Year 2021: ¥900,000 (Direct Cost: ¥900,000)
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| Keywords | ゲノム不安定性 / 放射線 / がん / 変異 / DNA損傷修復 / 複製ストレス |
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| Outline of Research at the Start |
放射線被ばくは、がんのリスク要因となる。放射線は様々なタイプのDNA損傷を誘導するが、どのタイプの損傷が、どの様に“がん化を促進する変異”の誘導を促進しているのか、詳細なメカニズムは明らかにされていない。そこで本研究では、発がん過程と同様、“ゲノム不安定性”と“ARF/p53経路の変異”に伴って不死化するマウス胎仔線維芽細胞(MEF)モデルにて、申請者が解明した『複製ストレスによるゲノム不安定化に伴う、がん化を促進する変異の誘導』を基盤とし、『放射線に起因して生じた“複製ストレス”と“ゲノム不安定性、およびがん化を促進する変異の誘導”の因果関係』を明確にする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、放射線照射に伴って誘導されるゲノム不安定性および変異の特性解析を試みた。具体的には、通常の増殖過程において不死化したMEFと、ガンマ線照射を受けて不死化したMEFについて、染色体解析（カリオタイピング）および全ゲノムシークエンスを行い、染色体異常や変異の特徴を解析した。その結果、染色体の異数性や、ゲノム再編などの“染色体の構造異常”の導入には、放射線ばく露の有無で変化が現れないことが分かった。一方で、放射線の照射・非照射に関わらず、『クローン進化した細胞では大規模な“染色体の構造異常”と“塩基置換変異”が誘導されており、これらの誘導には強く相関が認められる』ことが分かった。これらの結果は、昨年度見出した、放射線ばく露の直接のリスク影響が、『“DNA複製ストレスに起因したDSB”の蓄積に伴う“ゲノム不安定性リスクの高い細胞状態”の誘導』であること、『このリスクには“放射線で直接に生じた損傷”は関係ない』ことと一致した。
さらに、高線量照射で現れる“継続的な老化状態”の誘導機構の解析を試みた。具体的には、高線量照射（10 Gy以上）を受けたMEFをウェスタンブロット、免疫蛍光染色、タイムラプスイメージングにより解析した。その結果、DNA損傷応答に伴うp53/p21経路の活性化は認められなかった一方、細胞質DNAの一形態である微小核が増加しており、cGASの活性化や細胞遊走能の向上が見られた。このことから、『高線量の放射線照射を受けた細胞では細胞質DNAが増加した結果、cGAS-STING経路の活性化に伴う老化誘導が亢進している』ことが示唆された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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