TREM2/DAP12の遺伝子変異がミクログリアに及ぼす影響の網羅的な解析
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21J12528
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
孫 怡姫 慶應義塾大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | iPS / ミクログリア / 神経変性疾患 / DAP12 / TREM2 / 那須-ハコラ病 / ヒトiPS細胞 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者はNHD発症機序およびTREM2/DAP12分子経路を解明する目的で、NHD患者体細胞からiPS細胞を樹立し、ミクログリアを分化誘導する実験系を開発する。NHD患者由来ミクログリアを解析することで、変異DAP12/TREM2からミクログリアの機能障害へ至る分子機序を解明できると考えた。この成果により、ADなど幅広い神経疾患の病態解明に役立つと考えられる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本邦を含む高齢化社会では、様々な中枢神経疾患が人々の日常生活動作を低下させ、社会財政や医療資源にも多大な負担となっている。これらの中枢神経疾患の多くでは、脳内の常在免疫細胞(ミクログリア）の異常な活性化により過剰な炎症反応を引き起こし、病態進行に負の影響をもたらすと考えられている。そのため、脳内免疫細胞の活性化あるいは機能破綻メカニズムは、中枢神経疾患治療における重要なターゲットである。
本研究では、まず、ヒトiPS細胞から、短期間で大量のミクログリア(hiMGLs)を分化誘導することに成功した。
今年度中、Primary microgliopathyと考えられている那須-ハコラ病(Nasu-Hakola Disease, NHD) をモデルとして、疾患解析を試みた。NHDは、DAP12、あるいはTREM2遺伝子の変異により発症する。まずは、NHD患者2名のiPS細胞からhiMGLの分化誘導を行った。健常hiMGLと比べ、NHD-hiMGLはアメボイドな形態を示し、活性化の特徴を示した。また、NHDの臨床特徴である白質脳症に着目し、NHD-hiMGLのミエリンに対する反応について、評価を行った。野生型マウス脳からミエリンを回収し、hiMGLの培地中に添加した。健常hiMGLで観察された凝集や、hiMGLの形態変化は、NHD-hiMGLでは弱い反応を示した。Amyloid βが培地中に添加する場合も、同様な現象が観察された。以上、DAP12の変異により、ミクログリアの炎症反応に障害を引き起こすと仮説を立てた。現在は、RNA-Seqや、キメラマウスの作成などの手法を用いて、NHDの病態、およびDAP12/TREM2メカニズムについて詳細な解析を行っている。
本研究で開発したヒトミクログリアの分化誘導法は、ミクログリアの生理機能や、ミクログリアが関連する多様な疾患解析に適応可能です。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(6 results)
