消化管生理機能の小児特性解析に基づく薬物吸収動態予測とその小児製剤設計への応用
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21J12535
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47060:Clinical pharmacy-related
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
鈴木 悟 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | 消化管吸収 / 生理学的薬物速度論 / モデリング&シミュレーション / 消化管生理機能 / 小児製剤 / 数理モデル / 消化管内水分 / 薬物動態学 |
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| Outline of Research at the Start |
経口医薬品における特殊製剤研究の中で、小児領域を対象にした製剤開発の促進は、近年、喫緊の課題として国際規模で取り上げられている。しかし、小児における消化管生理環境・機能は成人とは異なっている上、小児製剤にはシロップ剤をはじめ、徐放性製剤や口腔内崩壊錠などの特殊製剤の適応が期待されており、その吸収動態を考察するためには生理学的、製剤学的および薬物動態学的知見を含めた統合的な解析が必要となる。そこで本研究では、消化管生理環境・機能と薬物動態制御因子に対する小児特性解析を試み、それらの結果と小児製剤が有する物理化学的影響を組み込んだ生理学的薬物吸収動態予測モデルの構築に挑む。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、前年度に構築した新規薬物吸収動態予測モデルにより消化管内水分動態変動が及ぼす薬物吸収への影響に関する定量的解析と消化管水分動態に対する浸透圧の影響のモデル化および小児特性解析を試みた。
前年度に構築した新規モデルを用いた解析より、薬物吸収に対する水分動態変動の影響は、その膜透過性に応じて異なることが示された。しかし、機能性タンパク質の基質薬物の場合は、非線形性を示す投与量範囲においては、薬物の膜透過性にかかわらず、水分動態変動の影響を受けることが示された。
次に、消化管内水分動態の制御因子として浸透圧に着目し、消化管内水分量に及ぼす浸透圧の影響のモデル化を目的として、非吸収性化合物（FD-4）および標識水（[3H]water）を用いたラットin situ実験により、各浸透圧に調製したmannitol溶液を用いて、見掛けおよび真の水分吸収/分泌挙動を経時的に定量評価した。得られた結果に基づいて、経時的な浸透圧変動に依存した水分吸収/分泌を考慮することで、浸透圧に起因した消化管内水分変動のモデル化に成功した。
一方、小児における浸透圧の感受性が成人と同様であるかは不明である。そこで、溶液浸透圧が消化管水分量に及ぼす影響について小児-成人間の比較検討を試みた。FD-4を含む精製水および高張mannitol溶液を用い、小児および成人モデルとして3週齢および8週齢ラット消化管における水分量をin situ実験により評価した。その結果、精製水および高張mannitol溶液を投与した際、8週齢ラットに比べ3週齢ラットにおいて高い水分吸収性および分泌性が示され、浸透圧に対する感受性には年齢差があることが示唆された。
以上、本検討により得られた知見を統合した数理モデルを用いることで、今後、シロップ剤を含めた小児製剤設計の最適化に貢献できるものと期待される。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(10 results)
