緑内障術後の瘢痕化を抑制するナノ粒子点眼薬の開発

Research Project

Project/Area Number	21J13130
Research Category	Grant-in-Aid for JSPS Fellows
Allocation Type	Single-year Grants
Section	国内
Review Section	Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research Institution	Tohoku University
Principal Investigator	谷田恵太東北大学, 多元物質科学研究所, 特別研究員(PD)
Project Period (FY)	2021-04-28 – 2023-03-31
Project Status	Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help	¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000) Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000) Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywords	ナノ粒子点眼薬 / ドラッグデリバリーシステム / プロドラッグ / 緑内障
Outline of Research at the Start	失明原因第一位である緑内障では眼圧下降治療が行われるが、術部（結膜）の瘢痕化によって眼圧が再上昇してしまう問題点がある。改善策として長期的な瘢痕化抑制薬の投与が挙げられるが、一般的な水溶性薬物は眼のバリア機能により術部への到達を阻まれてしまう。本研究では、眼内移行性が高い薬剤形態であるナノ薬剤に着目し、緑内障術後の瘢痕化を抑制するナノ粒子点眼薬を開発する。具体的には、水溶性薬物であるコルヒチンに対して疎水性置換基を導入した誘導体を合成し、ナノ粒子化を試みる。ナノ粒子の眼内動態および房水中での加水分解性を評価することで、最良な誘導体を決定し、長期的かつ非侵襲的な瘢痕化の抑制を目指す。
Outline of Annual Research Achievements	本年度は、抗炎症作用を有するDexamethasone（DEX）を対象に、疎水性の異なるプロドラッグ分子を多数合成し、作製したナノ粒子点眼薬の加水分解耐性および眼内での薬物放出挙動を明らかにした。作製したナノ粒子はそれぞれ炭素鎖長の異なる直鎖ジカルボン酸をリンカーとして導入したプロドラッグ分子のみで構成されている。ブタ肝臓エステラーゼを用いた加水分解耐性試験では疎水性が低い分子設計ほど加水分解されやすく、リンカーの炭素鎖長の長さが大きく関係していた。眼内を満たす房水は入れ替わりが激しいため、ナノ粒子点眼薬の設計として、眼内に移行後は容易に加水分解され、薬物を放出することが望ましい。作製したナノ粒子の中で最も加水分解耐性の低い、コハク酸（炭素数４）を介したDEX二量体（DEX-C4-dimer）を実際にラットに点眼し、時間毎に房水を採取した。経時変化に伴いナノ粒子が眼内に移行、加水分解していることが確認され、DEX-C4-dimerが迅速な加水分解により活性本体であるDEXを眼内で放出していることを明らかにした。以上より、炭素鎖長の異なるリンカーを用いて合成された様々なデキサメタゾン誘導体のナノ粒子は、特に加水分解耐性に大きな差が見られ、設計を工夫することで薬物放出挙動を制御することが可能である。今回の研究成果はDEX二量体に限らず、生体内の中でも加水分解酵素が乏しい眼内で迅速に薬物を放出するナノ粒子点眼薬を設計する際の知見として重要である
Research Progress Status	令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
Strategy for Future Research Activity	令和4年度が最終年度であるため、記入しない。