抗トリパノソーマ活性を示す新規海洋天然物の探索と作用メカニズム解明
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21J13608
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 37020:Chemistry and chemical methodology of biomolecules-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
栗澤 尚瑛 慶應義塾大学, 理工学部(矢上), 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | 海洋天然物 / 抗トリパノソーマ活性 / 全合成 / ケミカルバイオロジー / イヘヤミド / キネンゾリン / ヘドアミド / イエゾシド / 構造決定 / iezoside |
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| Outline of Research at the Start |
アフリカ睡眠病をはじめとするトリパノソーマ原虫由来の感染症は、寄生虫が生息する熱帯諸国において深刻な被害をもたらしている。しかし、既存薬は薬剤耐性原虫の出現や副作用などの課題を抱えていることから、構造・作用標的ともに新規性の高いリード化合物の創出が望まれている。本研究では、特異なケミカルスペースを持つ探索源として海洋シアノバクテリアに着目し、強力な抗トリパノソーマ活性を示す新規海洋天然物を発見する。さらに、得られた化合物についてその作用メカニズムを明らかにし、有望なリード化合物の創出を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、昨年度に発見した強力な抗トリパノソーマ活性を示すヘドアミドの構造決定を行った。本化合物は多数の同一アミノ酸を含む巨大なペプチドであり、NMRを用いた構造決定は困難であった。そこで、化合物を部分酸加水分解し、得られたフラグメントの構造を決定した。これと天然物のMS/MS解析の結果を組み合わせることでその平面構造を決定した。また、得られたフラグメントをより強い条件で酸加水分解し、全ての立体化学を決定した。以上より、ヘドアミドが新規鎖状トリデカペプチドであることを明らかにした。現在、ヘドアミドの全合成研究を進めており、提唱構造や生物活性が正しいことを今後確認する。
また、抗トリパノソーマ活性および強い細胞毒性を示すイエゾシドについて、構造活性相関研究を行った。イエゾシドはペプチド、ポリケチド、糖の三成分で構成されていることから、具体的にどの部分が生物活性の発現に必須であるか確かめることを目的とし、ペプチド部分を省略した簡略体や糖を省略したアグリコン、脂肪酸の立体化学を変えたジアステレオマーなど計12種の類縁体を合成し、各種生物活性について評価した。論文未発表のため詳細は伏せるが、今後の研究に非常に有益な結果が得られた。
以上より、本研究課題で複数の海洋シアノバクテリア由来新規抗トリパノソーマ活性物質を発見し、その構造と生物活性を明らかにした。さらに、一部の化合物については全合成を達成し、構造活性相関や作用メカニズムにまで踏み込んだ研究を実施することができた。本研究を遂行することで得られた複数のリード化合物は、抗トリパノソーマ薬創出の足掛かりとして貢献することが期待される。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(15 results)
