| Project/Area Number |
21J13995
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
柳原 瑞士 大阪大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | 天然物の構造単純化 / Shock & Kill法 / HIV潜伏感染再活性化 / 全合成 / 構造活性相関 / Prins環化反応 |
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| Outline of Research at the Start |
海洋天然物から単離されたansellone A、Gは、HIV感染症の新たな治療法として期待されているShock & Kill法で鍵となる生物活性を有することから、医薬品シーズとして興味が持たれる。そこで、創薬研究で重要である、合成品の生物活性試験や誘導体合成を実施できるような、ansellone A、Gの強力な合成法を開発する。また、誘導体合成のアプローチとしては、同様の活性を有する化合物の構造を参考にしたり、分子動力学を用いたりすることで、より強力な活性を有する化合物の創生を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
HIV感染症は未だ根治法の開発されていない疾患である。そのため、潜伏感染再活性化剤（LRA: Latency Reversing Agents）を用いた、Shock & Kill法が注目されている。このような背景下、海綿から単離されるアンセロンA・GがLRA能を有するとして、研究に取り組んできた。私は前年度、アンセロンA及びアンセロンGの誘導体合成について、過去に報告されている化合物の構造を参考にするアプローチと、分子動力学を用いたアプローチの二つのアプローチにより展開することを計画していた。しかし、天然物の骨格をそのまま誘導化することは、時間・コストの観点から非効率的であると考えた。そのため、天然物の活性を保持した構造単純化体を合成し、構造活性相関研究を展開できれば、天然物の誘導化をより効率よく行えると考えた。そこでまず、アンセロン類の構造単純化を目指した。単純化の方針として、アンセロン類のデカリン骨格について、より単純な炭素鎖に変更することを目指した。検討の結果、独自に開発したアンセロン類の合成法、すなわち、クロロ基でアリル位が置換されたホモアリルアルコールを用いたPrins環化反応により、構造単純化体を合成することができた。十数種類の化合物を合成・評価したところ、アンセロン類は構造を単純化しても、LRA（HIV潜伏感染再活性化剤）としての能力を示し、疎水性側鎖が活性に影響を与えていることを見出した。特に、側鎖にエーテル結合を有する化合物（EC50 = 3.2 μM）や、アルケンを有する化合物（EC50 = 3.7 μM）は、天然物のアンセロンA（EC50 = 1.1 μM）に匹敵する活性を示した。また今回、構造を単純化しても、アンセロン類の細胞毒性を示さないという特徴は維持されていることも分かった。現在、本研究成果をまとめた論文を投稿し、審査を受けている状態である。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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