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飽和脂肪酸刺激によるIRE1活性化機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21J14244
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 44010:Cell biology-related
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

NI SHENWEI  東京大学, 薬学系研究科, 特別研究員(DC2)

Project Period (FY) 2021-04-28 – 2023-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
KeywordsUPR / オートファジー / リン脂質 / ホスファチジン酸 / CDP-DAG
Outline of Research at the Start

小胞体ストレス応答は、IRE1といったセンサー分子を介して小胞体の恒常性を維持する機構であり、小胞体内腔の異常タンパク質の蓄積や飽和脂肪酸負荷によるリン脂質の飽和化によって引き起こされる。飽和脂肪酸によるIRE1の活性化機構は、異常タンパク質によるものと質的に異なることが示唆されているが、その詳細なメカニズムは未だ不明である。 本研究は、飽和脂肪酸刺激により産生される膜環境、並びに、スクリーニングで同定されたオートファジー関連遺伝子を中心に解析を行い、飽和脂肪酸負荷によるIRE1活性化機構の解明を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

小胞体ストレス応答(UPR : Unfolded Protein Response)は、小胞体内腔側の異常タンパク質の蓄積により誘導され、タンパク質恒常性を維持する重要な細胞応答である。UPRは飽和脂肪酸の負荷によっても活性化されることが明らかとなっており、飽和脂肪酸誘導性のUPRは、代謝性疾患との関連が示唆されている。しかしながら、異常タンパク質によるUPRは、小胞体センサータンパク質の内腔ドメインを介した分子機構の理解が進んでいるのに対し、飽和脂肪酸誘導性のUPR活性化機構はほとんど明らかとなっていない。これまでの解析から、飽和脂肪酸誘導性のIRE1の活性化にはオートファジー関連遺伝子(ATG: Autophagy related genes)が関与していることが示唆されている。本研究では、飽和脂肪酸負荷によりATG分子がIRE1を活性化する分子メカニズムの解明に関して、以下のような研究成果を得た。
1.飽和脂肪酸負荷によるIRE1の活性化には、特定のATG分子が必要である。2.ATG分子は飽和脂肪酸誘導性のLPA (Lysophosphatidic acid)、PA (Phosphatidic acid)、CDP-DAG (CDP-diacylglycerol)合成を促進する。3.ATG分子は飽和脂肪酸負荷時のGPAT(Glycerol-3-phosphate acyltransferase)活性を促進する。4.飽和脂肪酸誘導性のリン脂質はIRE1の活性化に関わる。
以上のように、本研究では、飽和脂肪酸負荷時に特定のATG分子がリン脂質新規合成経路を活性化し、飽和型リン脂質の蓄積を引き起こすことで、IRE1を活性化している可能性を見出した。

Research Progress Status

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和4年度が最終年度であるため、記入しない。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (3 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 3 results) Presentation (4 results)

  • [Journal Article] A non-nucleotide agonist that binds covalently to cysteine residues of STING2023

    • Author(s)
      Matsumoto Kentaro、Ni Shenwei、Arai Hiroyuki、Toyama Takashi、Saito Yoshiro、Suzuki Takehiro、Dohmae Naoshi、Mukai Kojiro、Taguchi Tomohiko
    • Journal Title

      Cell Structure and Function

      Volume: 48 Issue: 1 Pages: 59-70

    • DOI

      10.1247/csf.22085

    • ISSN
      0386-7196, 1347-3700
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Supercritical fluid chromatography-mass spectrometry enables simultaneous measurement of all phosphoinositide regioisomers2022

    • Author(s)
      Shimanaka Yuta、Matsumoto Keiko、Tanaka Yuki、Ishino Yuki、Ni Shenwei、Guan Jun-Lin、Arai Hiroyuki、Kono Nozomu
    • Journal Title

      Communications Chemistry

      Volume: 5 Issue: 1 Pages: 61-61

    • DOI

      10.1038/s42004-022-00676-6

    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Lipotoxic stress alters the membrane lipid profile of extracellular vesicles released by Huh-7 hepatocarcinoma cells2021

    • Author(s)
      Sandra Buratta, Y. Shimanaka, E. Costanzi, S. Ni, L. Urbanelli, N. Kono, F. Morena, K. Sagini, S. Giovagnoli, R. Romani, M. Gargaro, H. Arai & C. Emiliani
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 11 Issue: 1 Pages: 4613-4613

    • DOI

      10.1038/s41598-021-84268-9

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] オートファジー関連タンパク質による飽和脂肪酸誘導性のIRE活性化機構2023

    • Author(s)
      NI SHENWEI、葛西 峻輔、赤木 聡介、新井 洋由、河野 望、青木 淳賢
    • Organizer
      第143回日本薬学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] オートファジー関連タンパク質による飽和脂肪酸誘導性のIRE活性化機構2022

    • Author(s)
      NI SHENWEI、葛西 峻輔、赤木 聡介、新井 洋由、河野 望、青木 淳賢
    • Organizer
      第95回日本生化学会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] ホスファチジルイノシトール-4-リン酸近傍タンパク質の探索2021

    • Author(s)
      Ni shenwei、 向井 康治朗、 鈴木 健裕、 堂前 直、 新井 洋由、 田口 友彦、 河野 望、 青木 淳賢
    • Organizer
      第63回日本脂質生化学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] オートファジー関連遺伝子による飽和脂肪酸誘導性のIRE1活性化機構の解明2021

    • Author(s)
      Ni Shunwei、 葛西 俊輔、 赤木 聡介、 新井 洋由、 河野 望、 青木 淳賢
    • Organizer
      第94回日本生化学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-05-27   Modified: 2024-03-26  

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