| Project/Area Number |
21J14458
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
藤田 理愛 慶應義塾大学, 薬学研究科, 特別研究員(DC2)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2021)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | ヒドロキノリン / アミノアルコール / 炭素－窒素／炭素－酸素結合形成 / 閉環反応 / 位置選択的水酸化 |
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| Outline of Research at the Start |
海洋生物由来のシンビオイミンは、毒性を示さずに破骨細胞分化を抑制することから、骨粗鬆症の治療候補化合物として期待されている。本化合物をリード化合物とする有効かつ安価な骨粗鬆症治療薬を開発できれば、骨粗鬆症患者の健康寿命延伸に大きく貢献できる。しかし既存のシンビオイミン合成法では、含窒素三環性主骨格の構築に多段階を要するため大量合成できず、側鎖の芳香環の種類を変更した構造類縁体の合成も困難である。そこで本研究課題では、第1にシンビオイミンの大量供給を可能とする、含窒素三環性主骨格の短段階構築法を確立する。第2に、種々の芳香環側鎖の導入による薬理活性・物性を改善した類縁体を合成する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
シンビオイミンは骨粗鬆症治療候補化合物として期待される海産アルカロイドである。シンビオイミンをリード化合物とした創薬研究への展開を踏まえ、三環性含窒素主骨格に種々の芳香環側鎖を連結した誘導体も合成できるように、三環性含窒素骨格を合成した後、芳香環部分を連結する合成計画を立案した。本年度は1) 三環性含窒素骨格を構成するヒドロキノリン骨格の新たな合成法の開拓、および、2) 三環性含窒素骨格の構築に向けた置換ヒドロキノリン合成への展開に取り組んだ。
1) 三環性含窒素骨格を構成するヒドロキノリン骨格の新たな合成法の開拓
ヒドロキノリン骨格は、ヒドロキシ基および電子求引性置換基 (Ts, Ns基) を持つアミノ基の双方を有するアミノアルコールを用い、ヨードシクロヘキセンとの銅試薬を用いたカップリングにより合成した。まず、ヨードシクロヘキセンとアミノアルコールとの炭素－窒素 (C－N) または炭素－酸素 (C－O) カップリングのそれぞれが優先する反応条件を見出した。さらに、C－Nカップリング生成物であるエナミンに対しルイス酸を作用させた脱水的閉環、またはC－Oカップリングに続くClaisen転位で生じたケトンのアミノ基と分子内のカルボニル基の縮合により、ヒドロキノリン骨格を合成する手法の開拓に成功した。
2) 三環性含窒素骨格の構築に向けた置換ヒドロキノリン合成
三環性含窒素骨格の構築に向け、1)で得られたヒドロキノリン骨格から置換ヒドロキノリンの合成を検討した。骨格上の二重結合を活用し、アリル位を位置選択的に水酸化してアリルアルコールを置換ヒドロキノリンとして得た。このヒドロキシ基を足がかりとすれば炭素鎖を伸長でき、シンビオイミンの三環性含窒素骨格構築への展開が期待される。
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| Research Progress Status |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。
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