神経変性疾患SENDAの病態解明とオートファジーを標的とした新規治療開発
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21J15642
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 52050:Embryonic medicine and pediatrics-related
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
月田 貴和子 自治医科大学, 医学研究科, 特別研究員(PD)
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥1,500,000 (Direct Cost: ¥1,500,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | SENDA/BAPN / WDR45/WIPI4 / NCOA4 / フェリチン / フェリチノファジー / オートファジー / SENDA /BPAN / WDR45 / 鉄代謝 / WIPI4 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、脳内鉄沈着を伴う神経変性疾患SENDA/BPANの治療開発および病態解明を目指したものである。原因遺伝子WDR45の異常でオートファジーと鉄代謝に異常が生じることはわかっているが、両者の関係やSENDA/BPANの病態生理は不明である。全身に発現するWDR45の異常で、中枢神経特異的に臨床症状が出現する原因を探るため、本研究では患者/健常者の線維芽細胞とiPS細胞から分化誘導した神経細胞を用いた研解析を実施する。オートファジー活性、鉄関連因子、ライブイメージング、オルガネラ形態を評価項目として病態を考察する。また、薬剤探索と遺伝子導入による機能回復を検証して治療法開発の礎とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳内に鉄が沈着する神経変性疾患であるSENDA /BPANの病態解明に取り組んだ。原因遺伝子のWDR45はオートファジーに重要な分子WIPI4をコードしている。オートファジーは細胞内の不要な物質をリソソームで分解する機構である。患者線維芽細胞ではWIPI4の発現が低下し、オートファジー活性が半減していた。一方、患者細胞ではフェリチンの分解が顕著に減少し、フェリチンが蓄積していた。オートファジー活性は半分残存するにも関わらず、フェリチンの分解が著しく障害されることから、フェリチン特異的オートファジーであるフェリチノファジーに着目した。そして患者線維芽細胞ではフェリチンの分解に必要なアダプター分子NCOA4の発現が著しく低下することを発見した。患者細胞ではNCOA4が減少するためフェリチンが分解されず、フェリチンに貯蔵される鉄が放出されない。その結果、細胞内の遊離鉄が不足し、生化学的反応に支障が出ることが病態の本質であることを示した。さらに、この表現型はアデノ随伴ウイルスベクターでWDR45を遺伝子導入することで是正された。また、薬剤によってオートファジー活性を上昇させ、フェリチンの分解を促進しようと考えた。薬300種類の中枢神経に移行するFDA承認済みの薬剤ライブラリーから、オートファジー活性を上昇させるものを選別し、さらにそれらのうちでフェリチンを減少させるものを絞り込んだ。現在、それらが貯蔵鉄を減少、遊離鉄を増加させるか検証中である。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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Report
(2 results)
Research Products
(8 results)
