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腎エリスロポエチン産生細胞に着目した慢性腎臓病の新規分子基盤の探索

Research Project

Project/Area Number 21J21975
Research Category

Grant-in-Aid for JSPS Fellows

Allocation TypeSingle-year Grants
Section国内
Review Section Basic Section 49010:Pathological biochemistry-related
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

中井 琢  東北大学, 医学系研究科, 特別研究員(DC1)

Project Period (FY) 2021-04-28 – 2024-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2022)
Budget Amount *help
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
Keywordsエリスロポエチン / 線維芽細胞 / 慢性腎臓病 / 腎性貧血 / 腎線維化 / 酸素 / 赤血球
Outline of Research at the Start

慢性腎臓病では、世界人口の約1割が罹患する不治の病である。慢性腎臓病で併発する腎線維化は腎機能低下とその予後の悪性度と強く相関し、腎性貧血は慢性腎臓病の増悪因子である。腎エリスロポエチン産生細胞は、腎線維化および腎性貧血の双方の病態に中心的な役割を果たしていることがわかっているが、生体外での培養系が確立されておらず、細胞数も少ないため、腎エリスロポエチン産生細胞の性状解析は進んでいない。そこで、細胞株の樹立に試みるとともに、シングルセルレベルでの網羅的遺伝子発現解析技術を用いることで、詳細な細胞性状を明らかにし、腎線維化および腎性貧血の分子病態解明に挑む。

Outline of Annual Research Achievements

腎尿細管皮質の線維芽細胞には、エリスロポエチン(EPO)を産生する能力を有する細胞(REP細胞)が含まれる。これまでに、腎皮質線維芽細胞集団には、実際にEPO産生能を有するのは細胞(Real-REP細胞)と、分化に伴ってEPO産生能を喪失した細胞(Post-REP細胞)が存在することが明らかとなっていた。また、Real-REP細胞における低酸素誘導性のEPO産生は、腎障害に伴って著しく抑制されるものの、薬理的なHIF活性化(PHD阻害)により一部回復可能であることが確認されていた。
今年度の研究から、 Real-REP細胞は間葉系幹細胞様の特徴を有しており、Post-REP細胞への分化に伴って炎症応答性および低酸素応答性が低下していくことが示唆された。Post-REP細胞は腎障害に伴って著しく増殖するとともに、細胞外基質を過剰に産生することで、腎線維化を促進することがわかった。また、Real-REP細胞のマーカーとして炎症応答に関係する細胞表面タンパク質を同定した。これまで腎線維芽細胞からReal-REP細胞を単離するためには、遺伝子改変マウスを用いる必要があったが、当該タンパク質をマーカーに用いることで野生型マウスからReal-REP細胞を単離することに成功した。本研究成果は、EPO産生制御機構の解明及び腎線維化の分子機構の解明に寄与するものであり、国内学会および国際学会で発表し、現在論文投稿中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

初年度の結果に基づいて、Real-REP細胞標識遺伝子改変マウスを用いてReal-REP細胞の単離に有用なマーカー遺伝子を探索した。複数の候補遺伝子の中から炎症応答に関係する細胞表面タンパク質を同定し、野生型マウスからのReal-REP細胞の単離を試みた。当該マーカーにより単離された細胞は、遺伝子改変マウスから単離されたReal-REP細胞と類似した遺伝子発現様式を示しており、Real-REP細胞であることが確認された。単離したReal-REP細胞のエピゲノム解析を行なったが、得られる細胞数が少なく目的としていた解析結果を得ることができなかった。

Strategy for Future Research Activity

少数細胞からのエピゲノム解析が可能な実験系を用いて、単離されたReal-REP細胞およびPost-REP細胞のエピジェネティックな違いを明らかにする。Real-REP細胞由来の細胞株の樹立にも取り組み、in vitroにてEPO遺伝子制御機構を解析することのできる実験系を確立する。また、本研究成果に関する学術誌での研究発表を予定している。

Report

(2 results)
  • 2022 Annual Research Report
  • 2021 Annual Research Report
  • Research Products

    (11 results)

All 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (2 results)

  • [Journal Article] Gene expression changes related to bone mineralization, blood pressure and lipid metabolism in mouse kidneys after space travel2022

    • Author(s)
      Suzuki Norio、Iwamura Yuma、Nakai Taku、Kato Koichiro、Otsuki Akihito、Uruno Akira、Saigusa Daisuke、Taguchi Keiko、Suzuki Mikiko、Shimizu Ritsuko、Yumoto Akane、Okada Risa、Shirakawa Masaki、Shiba Dai、Takahashi Satoru、Suzuki Takafumi、Yamamoto Masayuki
    • Journal Title

      Kidney International

      Volume: 101 Issue: 1 Pages: 92

    • DOI

      10.1016/j.kint.2021.09.031

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/5492c4bc-c3a0-423a-b7c7-35b49cb2863c

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Esterification promotes the intracellular accumulation of roxadustat, an activator of hypoxia-inducible factors, to extend its effective duration2022

    • Author(s)
      Nakai T, Saigusa D, Iwamura Y, Matsumoto Y, Umeda K, Kato K, Yamaki H, Tomioka Y, Hirano I, Koshiba S, Yamamoto M, Suzuki N*
    • Journal Title

      Biochem Pharmacol

      Volume: 197 Pages: 114939-114939

    • DOI

      10.1016/j.bcp.2022.114939

    • URL

      https://pure.teikyo.jp/en/publications/fb6eea73-cbbe-44ca-a515-e110f510bd8b

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Renal interstitial fibroblasts coproduce erythropoietin and renin under anaemic conditions.2021

    • Author(s)
      Miyauchi K, Nakai T, Saito S, Yamamoto T, Sato K, Kato K, Nezu M. Miyazaki M, Ito S, Yamamoto M, Suzuki N
    • Journal Title

      EBioMedicine

      Volume: 64 Pages: 103209-103209

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2021.103209

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Efficient isolation of interstitial fibroblasts directly from mouse kidneys or indirectly after ex vivo expansion.2021

    • Author(s)
      Nakai T, Iwamura Y, Suzuki N
    • Journal Title

      STAR Protoc

      Volume: 2 Issue: 4 Pages: 100826-100826

    • DOI

      10.1016/j.xpro.2021.100826

    • Related Report
      2021 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 腎間質線維芽細胞の不均一性に基づく腎線維化・腎性貧血の分子病態解明2022

    • Author(s)
      中井琢, 鈴木教郎
    • Organizer
      第二回シングルセルゲノミクス研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] Pharmacological activation of hypoxia-inducible factors promotes erythropoiesis and suppresses hepcidin production by inducing erythropoietin production in kidneys2022

    • Author(s)
      Taku Nakai, Koichiro Kato, Norio Suzuki
    • Organizer
      Cold Spring Harbor Symposium, Awaji, Japan
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] HIF-PH阻害薬の貧血治療効果における肝臓エリスロポエチン産生誘導の意義2022

    • Author(s)
      中井琢, 加藤幸一郎, 鈴木教郎
    • Organizer
      低酸素研究会
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Presentation] 低酸素誘導転写因子HIFを活性化する薬剤が病態腎の赤血球造血因子産生を再活性化する機序の検討2021

    • Author(s)
      中井琢, 加藤幸一郎, 鈴木教郎
    • Organizer
      第44回日本分子生物学会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Presentation] 線維化腎におけるHIF-PH阻害薬によるエリスロポエチン産生誘導機構2021

    • Author(s)
      中井琢, 加藤幸一郎, 鈴木教郎
    • Organizer
      第7回低酸素研究会学術集会
    • Related Report
      2021 Annual Research Report
  • [Book] 腎と透析(特集:腎性貧血HIF-PH阻害薬への期待と課題)2022

    • Author(s)
      中井 琢, 鈴木 教郎
    • Total Pages
      5
    • Publisher
      東京医学社
    • Related Report
      2022 Annual Research Report
  • [Book] 遺伝子改変マウスを駆使した腎性貧血の分子病態解析. in 特集「新しい手法を駆使した腎臓病研究の最前線」『腎と透析』2021

    • Author(s)
      中井 琢, 鈴木 教郎
    • Total Pages
      6
    • Publisher
      東京医学社
    • Related Report
      2021 Annual Research Report

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Published: 2021-05-27   Modified: 2024-03-26  

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