| Project/Area Number |
21J22531
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| Research Category |
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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| Allocation Type | Single-year Grants |
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| Section | 国内 |
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| Review Section |
Basic Section 57020:Oral pathobiological science-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
上野 智也 (2021) 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教
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| Research Fellow |
上野 智也 (2022) 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(歯学系), 助教
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| Project Period (FY) |
2021-04-28 – 2023-03-31
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| Project Status |
Discontinued (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000)
Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000)
Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
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| Keywords | 骨肉腫 / Runx3 / Myc / スーパーエンハンサー |
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| Outline of Research at the Start |
骨肉腫は骨関連間葉系細胞由来の悪性腫瘍で、代表的なヒト希少である。75％の骨肉腫患者が未成年で、四肢の切除手術などで若くして失うものの影響は大きい。しかし、「希少がん」ゆえに、骨肉腫の研究者人口は少なく、その発症機序の解析が遅れている。骨関連間葉系細胞の腫瘍化機構の解明は、歯科学の分野においても重要な課題である。
先行研究により、骨肉腫発症機序の根幹は、p53不活性化下での転写因子Runx3によるMycの過剰発現であることが判明した。さらに、腫瘍微小環境で放出されるサイトカインTGFβが、p53不活性化後に腫瘍化の起点を担う重要な因子であることも見出した。本研究では、その分子機序の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
私たちはこれまで、一般的な骨肉腫のモデルマウス(Osx-Cre;p53fl/fl)(OSマウス)を用いて解析を行ってきた。先の研究によって、「がん抑制遺伝子」p53不活性下における「転写因子」Runx3を介した「がん遺伝子」c-Mycの過剰発現の誘導が、骨肉腫発症の根幹であることが判明した。本研究では、このRunx3-Mycという基軸を増強する因子として腫瘍微小環境因子TGFβに着目し、解析を進めてきた。OSマウス由来のマウス骨肉腫細胞(OS細胞)にTGFβ刺激を与えると、Runx3を介したMycの過剰発現が確認された。このOS細胞を用いてATAC-seq、ChIP-seq、CoIP解析を行ったところ、TGFβシグナルはMycスーパーエンハンサー(MycSE)上にRunx3を中心とした転写因子複合体の形成を誘導し、Mycの転写を活性化させていることがわかった。この際にMycSE上に形成される転写因子複合体は、転写装置として機能していると考えられる。
ゲノム編集によりマウス骨髄由来間葉系幹細胞株ST2からp53を欠失させた細胞を作出し解析したところ、この細胞は、TGFβ刺激によりMycの発現が亢進し、造腫瘍能を獲得した。また、OS細胞と同様にMycSE上に転写因子複合体の形成も確認された。以上のことから、このTGFβ応答性MycSEは、細胞のがん化に関わる重要な役割を担っている可能性が示唆された。
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| Research Progress Status |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和4年度が最終年度であるため、記入しない。
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