モデルマウスを用いた自己炎症性疾患の病態解明

• Project/Area Number: 21J22615
• Research Category: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• Allocation Type: Single-year Grants
• Section: 国内
• Review Section: Basic Section 49070:Immunology-related
• Research Institution: Wakayama Medical University
• Principal Investigator: 加藤 喬 和歌山県立医科大学, 大学院医学研究科, 特別研究員(DC1)
• Project Period (FY): 2021-04-28 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2022)
• Budget Amount: ¥2,200,000 (Direct Cost: ¥2,200,000); Fiscal Year 2022: ¥700,000 (Direct Cost: ¥700,000); Fiscal Year 2021: ¥800,000 (Direct Cost: ¥800,000)
• Keywords: 自己炎症性疾患 / COPA症候群 / STING / I型インターフェロン / 樹状細胞 / モデルマウス / 自己炎症疾患

Outline of Research at the Start

自己炎症性疾患は自然免疫系の異常により、炎症やそれに伴う多臓器障害が生じる疾患群である。近年、遺伝子解析技術の進歩により、これら疾患に関連すると考えられる遺伝子変異の同定が進んでいる。しかしながら、その遺伝子変異がどのような破綻を惹起して発症にいたるのかほとんどわかっていないのが実状である。本研究では、それら自己炎症性疾患の遺伝子変異を導入したモデルマウスを作成し、その解析を行うことで、新しい観点から病態解明および新規治療法の開発にアプローチする。

Outline of Annual Research Achievements

自己炎症性疾患は主に自然免疫系の異常な活性化により生じる遺伝性疾患群である。近年、細胞内タンパク輸送に関与する輸送小胞COP Iの構成サブユニットであるCOPAタンパクの遺伝子変異によって、間質性肺炎や関節炎などを呈する自己炎症性疾患、COPA症候群が報告された。COPA症候群の患者では、I型インターフェロン（IFN）によって誘導される遺伝子群、ISGsの発現が亢進していることも知られている。本研究では、同疾患の遺伝子変異を導入したモデルマウスをCRISPR/Cas9により作成し、その解析を行うことで、新しい観点から同疾患の病態解析および新規治療法の開発にアプローチすることを目的とする。
これまでの研究で、COPA変異マウスでは、COPA症候群の患者と類似した間質性肺炎が発症すると共に、脾細胞では核酸センサーcGAS-STING系を介したISGsの発現レベルの亢進が認められること、脾臓T細胞では活性化メモリーT細胞が増加し、IFN-γの産生が増強していることを明らかにした。続いて、マウスの間質性肺炎に着目し、肺におけるISGsの発現を解析したところ、野生型マウスに比べてCOPA変異マウスでは肺のISGsの発現が高い傾向にあることが明らかになった。更に、肺のT細胞におけるサイトカイン産生を解析し、COPA変異マウスの肺由来CD4陽性T細胞およびCD8陽性T細胞からのIFN-γの産生が亢進していることを明らかにした。
以上の結果から、COPA変異マウスでは、脾臓だけでなく肺でも、I型インターフェロンシグナルの活性化とＴ細胞の活性化を来すことが明らかになり、間質性肺炎の発症にそれらの分子、細胞の異常が関与している可能性が示唆された。今後このマウスの更なる解析により、COPA症候群の病態解明およびSTINGやCOPAを標的とした新しい間質性肺炎の制御薬の開発が進むことが期待される。

Research Progress Status

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

翌年度、交付申請を辞退するため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Conventional Type 1 Dendritic Cells in Intestinal Immune Homeostasis. (2022)
  • Author(s): Sasaki I, Kato T, Hemmi H, Fukuda-Ohta Y, Wakaki-Nishiyama N, Yamamoto A, Kaisho T.
  • Journal Title: Front Immunol. Volume: 13 Pages: 857954-857954
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.857954
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Augmentation of STING‐induced type I interferon production in COPA syndrome (2021)
  • Author(s): Kato Takashi、Yamamoto Masaki、Honda Yoshitaka、Orimo Takashi、Sasaki Izumi、Murakami Kohei、Hemmi Hiroaki、Fukuda‐Ohta Yuri、Isono Kyoichi、Takayama Saki、Nakamura Hidenori、Otsuki Yoshiro、Miyamoto Toshiaki、Takita Junko、Yasumi Takahiro、Nishikomori Ryuta、Matsubayashi Tadashi、Izawa Kazushi、Kaisho Tsuneyasu
  • Journal Title: Arthritis & Rheumatology Volume: in press Issue: 11 Pages: 2105-2115
  • DOI: 10.1002/art.41790
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Heterozygous missense variant of the proteasome subunit β-type 9 causes neonatal-onset autoinflammation and immunodeficiency (2021)
  • Author(s): Kanazawa N, Hemmi H, Kinjo N, Ohnishi H, Hamazaki J, M.H, K.A, M.T, H.S, K.N, K.S, H.Y, I.K, N.R, T.M, Y.Y, T.S, O.T, O.T, K.T, S.I, F.Y, W.N, I.Y, K.K, O.S, T.T, N.K, M.S, Y.K, Kaisho T
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 12 Issue: 1 Pages: 0-0
  • DOI: 10.1038/s41467-021-27085-y
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] COPA症候群の新規モデルマウスにおけるSTINGの活性化とT細胞の異常 (2022)
  • Author(s): 加藤喬
  • Organizer: 第5回日本免疫不全・自己炎症学会総会・学術集会
• [Presentation] Activation of type I Interferon signaling in dendritic cells and T cells of the mouse model of COPA syndrome (2022)
  • Author(s): 加藤喬
  • Organizer: 第29回日本免疫毒性学会学術年会
• [Presentation] Dendritic and T cell abnormalities in an autoinflammatory disease with interstitial lung disease and type I interferonopathy caused by impaired protein trafficking (2022)
  • Author(s): 加藤喬
  • Organizer: 第51回日本免疫学会学術集会
• [Presentation] Dendritic cells and T cell abnormalities in a novel mouse model of COPA syndrome (2022)
  • Author(s): Takashi Kato
  • Organizer: JSICR MMCB 2022 Joint Symposium
• [Presentation] 自己炎症性疾患COPA症候群変異マウスにおけるSTINGシグナルの活性化 (2021)
  • Author(s): 加藤喬、折茂貴是、大田（福田）有里、西山奈央子、中井千尋、張江伊水、田中日向子、佐々木泉、村上康平、邊見弘明、本田吉孝、井澤和司、西小森隆太、改正恒康
  • Organizer: 第85回日本インターフェロン・ サイトカイン学会学術集会
• [Presentation] Augmented STING signaling in a new mouse model of COPA syndrome (2021)
  • Author(s): Takashi Kato, Takashi Orimo, Yuri Fukuda-Ohta, Naoko Nishiyama, Izumi Sasaki, Hiroaki Hemmi, Yoshitaka Honda, Kazushi Izawa, Ryuta Nishikomori, Tsuneyasu Kaisho
  • Organizer: MMCB2020+1
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Molecular mechanisms of type I interferonopathy in a novel COPA syndrome model mouse (2021)
  • Author(s): Takashi Kato, Takashi Orimo, Yuri Fukuda-Ohta, Naoko Wakaki-Nishiyama, Chihiro Nakai, Izumi Sasaki, Kohei Murakami, Hiroaki Hemmi, Yoshitaka Honda, Kazushi Izawa, Yoshiro Otsuki, Tadashi Matsubayashi, Ryuta Nishikomori, Tsuneyasu Kaisho
  • Organizer: 第28回日本免疫毒性学会学術年会
• [Presentation] Interstitial Lung Disease and abnormal STING activation in COPA V242G heterozygous variant mice (2021)
  • Author(s): Takashi Kato, Takashi Orimo, Yuri Fukuda-Ohta, Naoko Wakaki-Nishiyama, Chihiro Nakai, Izumi Sasaki, Kohei Murakami, Hiroaki Hemmi, Yoshitaka Honda, Kazushi Izawa, Yoshiro Otsuki, Tadashi Matsubayashi, Ryuta Nishikomori, Tsuneyasu Kaisho
  • Organizer: 16th Meeting of the International Endotoxin and Innate Immunity Society (IEIIS-16)
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Hyperactivation of STING-induced type I interferon pathway in dendritic cells from novel mice model for an autoinflammatory disease, COPA syndrome (2021)
  • Author(s): Takashi Kato, Takashi Orimo, Yuri Fukuda-Ohta, Sasaki Izumi, Hiroaki Hemmi, Yoshitaka Honda, Kazushi Izawa, Ryuta Nishikomori, Tsuneyasu Kaisho
  • Organizer: 第50回日本免疫学会学術集会
• [Remarks] COPA症候群（遺伝性の炎症性疾患）の病態を反映する新規モデルマウスを樹立
  • URL: https://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/210628/28_seitai.html
• [Remarks] 免疫不全を伴うプロテアソーム関連自己炎症症候群（遺伝性の炎症性疾患）の発見とそのモデルマウスの樹立
  • URL: https://www.wakayama-med.ac.jp/intro/press/r3/211207/07_menekifuzen.html