| Project/Area Number |
21K04993
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 32010:Fundamental physical chemistry-related
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| Research Institution | Waseda University (2022-2023)
Kyoto University (2021) |
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Principal Investigator |
Ono Junichi 早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 次席研究員 (30777991)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
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| Keywords | 新型コロナウイルス / COVID-19 / SARS-CoV-2 / メインプロテアーゼ / 共有結合阻害剤 / 量子分子動力学法 / 自由エネルギー解析 / インシリコ創薬 / 酵素反応分子動力学法 |
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| Outline of Research at the Start |
新型コロナウイルス感染症の原因ウイルスSARS-CoV-2の酵素メインプロテアーゼ（Mpro）と共有結合阻害剤を対象とし，ウイルス増殖に関わる触媒活性を共有結合形成によって阻害する化学反応過程の微視的機構を理論的に解明することを目的とする．本研究では，Mpro，阻害剤および水溶媒を量子的に取り扱う量子分子動力学（MD）法と，化学反応および構造変化の自由エネルギー解析を効率的に行う拡張サンプリング法とを組み合わせた酵素反応MDシミュレーションを実現する．その結果，阻害剤の結合親和性，反応性および可逆性等を評価し，ウイルス増殖の原因であるMproを標的とした治療薬の開発に繋がる知見獲得を目指す．
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| Outline of Final Research Achievements |
Focusing on the main protease (Mpro) of SARS-CoV-2, the virus responsible for COVID-19 symptoms, microscopic mechanisms of covalent bond formation between Mpro and its ligands involving proton transfers and nucleophilic substitution reactions were theoretically elucidated using large-scale quantum molecular dynamics (MD) simulations coupled with an enhanced sampling method. In addition, Hybrid in silico drug discovery was performed by combining large-scale quantum MD simulations with the conventional in silico drug discovery, i.e., virtual screening and docking, with a focus on developing potent covalent inhibitors against Mpro. As a result, a promising candidate compound with high binding affinity and binding reactivity relative to approved oral drugs was identified.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
本研究では，量子分子動力学（MD）法と拡張サンプリング法を併用することにより，SARS-CoV-2メインプロテアーゼ（Mpro）と基質あるいは阻害剤分子とのプロトン移動を伴う共有結合形成過程の反応機構を解明した．また，従来型in silico創薬と量子MD法とを組み合わせたハイブリッド型in silico創薬によって，高い結合親和性と反応性を有する共有結合性の新規候補化合物を見出した．本手法は，Mproのみならず，例えば発がん性RASタンパク質のような結合部位に反応性の高いアミノ酸残基を持つ創薬標的タンパク質全般に対して有用であると期待される．以上より，本研究の学術的・社会的意義は十分に高い．
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