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Enzymatic reaction molecular dynamics simulations for covalent inhibitors of SARS-CoV-2 main protease

Research Project

Project/Area Number 21K04993
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 32010:Fundamental physical chemistry-related
Research InstitutionWaseda University (2022-2023)
Kyoto University (2021)

Principal Investigator

Ono Junichi  早稲田大学, 理工学術院総合研究所(理工学研究所), 次席研究員 (30777991)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥390,000 (Direct Cost: ¥300,000、Indirect Cost: ¥90,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥2,080,000 (Direct Cost: ¥1,600,000、Indirect Cost: ¥480,000)
Keywords新型コロナウイルス / COVID-19 / SARS-CoV-2 / メインプロテアーゼ / 共有結合阻害剤 / 量子分子動力学法 / 自由エネルギー解析 / インシリコ創薬 / 酵素反応分子動力学法
Outline of Research at the Start

新型コロナウイルス感染症の原因ウイルスSARS-CoV-2の酵素メインプロテアーゼ(Mpro)と共有結合阻害剤を対象とし,ウイルス増殖に関わる触媒活性を共有結合形成によって阻害する化学反応過程の微視的機構を理論的に解明することを目的とする.本研究では,Mpro,阻害剤および水溶媒を量子的に取り扱う量子分子動力学(MD)法と,化学反応および構造変化の自由エネルギー解析を効率的に行う拡張サンプリング法とを組み合わせた酵素反応MDシミュレーションを実現する.その結果,阻害剤の結合親和性,反応性および可逆性等を評価し,ウイルス増殖の原因であるMproを標的とした治療薬の開発に繋がる知見獲得を目指す.

Outline of Final Research Achievements

Focusing on the main protease (Mpro) of SARS-CoV-2, the virus responsible for COVID-19 symptoms, microscopic mechanisms of covalent bond formation between Mpro and its ligands involving proton transfers and nucleophilic substitution reactions were theoretically elucidated using large-scale quantum molecular dynamics (MD) simulations coupled with an enhanced sampling method. In addition, Hybrid in silico drug discovery was performed by combining large-scale quantum MD simulations with the conventional in silico drug discovery, i.e., virtual screening and docking, with a focus on developing potent covalent inhibitors against Mpro. As a result, a promising candidate compound with high binding affinity and binding reactivity relative to approved oral drugs was identified.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究では,量子分子動力学(MD)法と拡張サンプリング法を併用することにより,SARS-CoV-2メインプロテアーゼ(Mpro)と基質あるいは阻害剤分子とのプロトン移動を伴う共有結合形成過程の反応機構を解明した.また,従来型in silico創薬と量子MD法とを組み合わせたハイブリッド型in silico創薬によって,高い結合親和性と反応性を有する共有結合性の新規候補化合物を見出した.本手法は,Mproのみならず,例えば発がん性RASタンパク質のような結合部位に反応性の高いアミノ酸残基を持つ創薬標的タンパク質全般に対して有用であると期待される.以上より,本研究の学術的・社会的意義は十分に高い.

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (17 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (3 results) (of which Open Access: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 3 results)

  • [Journal Article] Exploring multiple reaction pathways in the proteolysis of SARS-CoV-2 main protease through large-scale quantum molecular dynamics2024

    • Author(s)
      J. Ono, U. Koshimizu, Y. Fukunishi, H. Nakai
    • Journal Title

      Research Square

      Volume: -

    • DOI

      10.21203/rs.3.rs-4036418/v1

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Open Access
  • [Journal Article] Hybrid <i>in Silico</i> Drug Discovery Study toward the Development of Oral Antivirals for COVID-192022

    • Author(s)
      U. Koshimizu, J. Ono, Y. Fukunishi, H. Nakai
    • Journal Title

      Journal of Computer Chemistry, Japan

      Volume: 21 Issue: 2 Pages: 48-51

    • DOI

      10.2477/jccj.2022-0029

    • ISSN
      1347-1767, 1347-3824
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Multiple protonation states in ligand-free SARS-CoV-2 main protease revealed by large-scale quantum molecular dynamics simulations2022

    • Author(s)
      Ono Junichi、Koshimizu Uika、Fukunishi Yoshifumi、Nakai Hiromi
    • Journal Title

      Chemical Physics Letters

      Volume: 794 Pages: 139489-139489

    • DOI

      10.1016/j.cplett.2022.139489

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 量子分子動力学法による生体化学反応機構の解明2024

    • Author(s)
      小野 純一
    • Organizer
      スーパーコンピュータワークショップ2023「シミュレーション、インフォマティクス、AIによる生体分子科学の最前線」
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Proton transfer reactions in proteins revealed by quantum molecular dynamics2023

    • Author(s)
      Junichi Ono
    • Organizer
      The 6th China-Japan-Korea tripartite Workshop on Theoretical and Computational Chemistry (CJK-WTCC-VI)
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Discovery of potent covalent inhibitors against SARS-CoV-2 main protease by hybrid in silico drug study2023

    • Author(s)
      Uika Koshimizu, Junichi Ono, Yoshifumi Fukunishi, Hiromi Nakai
    • Organizer
      The 61st Annual Meeting of Biophysical Society of Japan
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Discovery and evaluation of potent covalent inhibitors targeting SARS-CoV-2 main protease by hybrid in silico drug study2023

    • Author(s)
      Uika Koshimizu, Junichi Ono, Yoshifumi Fukunishi, Hiromi Nakai
    • Organizer
      Chem-Bio Informatics Society (CBI) Annual Meeting 2023
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] がん遺伝子産物RASのアロステリック共有結合阻害剤の開発に向けたハイブリッド型in silico創薬2023

    • Author(s)
      橋本 拓也,小野 純一,小清水 初花,中井 浩巳
    • Organizer
      第37回分子シミュレーション討論会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
  • [Presentation] Unification of molecular movies and large-scale quantum molecular dynamics2022

    • Author(s)
      Junichi Ono
    • Organizer
      International symposium “The molecular movies and beyond”
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] SARS-CoV-2メインプロテアーゼの共有結合阻害剤開発に向けたハイブリッド型in-silico創薬研究2022

    • Author(s)
      小清水 初花,小野 純一,福西 快文,中井 浩巳
    • Organizer
      第24回理論化学討論会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] SARS-CoV-2メインプロテアーゼを対象としたハイブリッド型in-silico創薬研究2022

    • Author(s)
      小清水 初花,小野 純一,福西 快文,中井 浩巳
    • Organizer
      日本コンピュータ化学会2022年春季年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] SARS-CoV-2メインプロテアーゼに対する量子分子動力学法に基づくin silico創薬研究2022

    • Author(s)
      小野 純一,小清水 初花,福西 快文,中井 浩巳
    • Organizer
      第16回分子科学討論会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 量子分子動力学法によるSARS-CoV-2メインプロテアーゼ阻害薬の反応機構の解明2022

    • Author(s)
      小野 純一,小清水 初花,福西 快文,中井 浩巳
    • Organizer
      第36回分子シミュレーション討論会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] SARS-CoV-2メインプロテアーゼの新規共有結合阻害剤の開発に向けたハイブリッド型in silico創薬2022

    • Author(s)
      小清水 初花,小野 純一,福西 快文,中井 浩巳
    • Organizer
      第36回分子シミュレーション討論会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] SARS-CoV-2メインプロテアーゼのプロトン化状態に関する量子分子動力学シミュレーション2021

    • Author(s)
      小野 純一,中井 浩巳
    • Organizer
      第23回理論化学討論会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 分割統治型密度汎関数強束縛メタダイナミクスによるSARS-CoV-2メインプロテアーゼの切断反応機構の解明2021

    • Author(s)
      小清水 初花,小野 純一,福西 快文,中井 浩巳
    • Organizer
      日本コンピュータ化学会2021年秋季年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] 大規模量子メタダイナミクス法によるSARS-CoV-2メインプロテアーゼの酵素反応機構の解明2021

    • Author(s)
      小清水 初花,小野 純一,福西 快文,中井 浩巳
    • Organizer
      第35回分子シミュレーション討論会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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