| Project/Area Number |
21K05318
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37030:Chemical biology-related
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| Research Institution | Keio University (2023)
Ritsumeikan University (2021-2022) |
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Principal Investigator |
下畑 宣行 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任准教授 (30419709)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
北條 宏徳 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 准教授 (80788422)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥520,000 (Direct Cost: ¥400,000、Indirect Cost: ¥120,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000)
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| Keywords | 変形性関節症 / ケミカルバイオロジー / 骨軟骨分化 / ミトコンドリア / 軟骨 / 骨 |
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| Outline of Research at the Start |
本邦において多くの患者が報告されている変形性膝関節症(Osteoarthritis, OA) は、耐え難い疼痛や運動障害をもたらすなど患者のQOLを大きく損なう。その治療は重要な課題であるが、軟骨組織を再生する根本的な治療法は今までに開発されていなかった。低分子化合物TD-198946 (TD) は軟骨分化を促進する一方、詳細なメカニズムは不明であった。我々はTDの分子機序を解析することで着想した新たなスクリーニング系を利用し、OAの創薬研究を実施することを計画している。同時に、TDの詳細な分子機序を解明することでOAの病態解明の分子的基盤を供することを目的としている。
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| Outline of Annual Research Achievements |
変形性関節症は、関節部に痛みを伴う疾病として代表的なものの一つであり、関節軟骨がすり減ることによって生じる関節部の慢性的な炎症が引き金となって起きると考えられている。高齢者に好発する疾患としても知られており、今後超高齢化社会を迎える日本においてはその治療法の研究開発は喫緊の課題となっている。特に、膝に主病変をもつ変形性膝関節症は罹患者も多く、その治療法の開発は社会的な影響も大きい。我々は、ミトコンドリア内膜タンパク質Prohibitin (PHB) ・PHB2と軟骨分化の関連について着目し、この知見をもとにした新たな変形性関節症治療薬の同定を計画している。本年度において、下記2件に関して解析結果を得た。
1.前年度に引き続いて、マウス中手骨から作製した器官培養系を用いて、PHBリガンドがPHB/PHB2を介して軟骨分化にどのような役割を果たしているのかを解析した。その結果、PHB/PHB2リガンドの一つに、強力な内軟骨骨化抑制作用があることを見出した。この結果は、PHB/PHB2が個体の成長過程における正常な骨軟骨分化に重要は働きをしていることを示唆するものである。
2.PHB/PHB2とリガンドとの相互作用解析を進めている。本年度においては、PHB/PHB2とリガンドとの結合が同一ではなく異なる相互作用様式を示す可能性が見出された。PHB/PHB2は互いに相同性を有するホモログであるが、リガンドとの相互作用は相同性を有さない部位を介することが考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度においては、骨分化の正常な過程である内軟骨骨化にPHB/PHB2が重要な働きをする可能性を見出し、更にPHB/PHB2とリガンドの相互作用解析について新たな知見を得た。そこで、これまで及び本年度に得られた結果を学術雑誌にて報告するための論文化の作業を行っていたが、論理構成を精緻にするための結果がいくつか足りなかったため、次年度まで研究期間を延長することとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
論文化に向けて、必要なデータを取得することに注力する。変形性関節症治療薬の候補となり得るPHB/PHB2リガンドは既に取得しているため、これらを組み合わせた効果について解析する。また、今年度得られた結果として、正常な骨軟骨分化過程におけるPHB/PHB2の機能が示唆されたため、内軟骨骨化におけるPHB/PHB2の機能をin vivoもしくはin vitro解析によって明らかにしていく。
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