革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究
| Project/Area Number |
21K05320
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37030:Chemical biology-related
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 非天然型アミノ酸 / 中分子ペプチド / ヘリカル構造 / DDSキャリア / アンチセンス核酸 / タンパク質間相互作用阻害剤 / ヘリカルペプチド / 転写関連因子 / フォルダマー / PPI阻害 / ヘリックス |
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| Outline of Research at the Start |
非天然型アミノ酸を含むことで特殊な立体構造を形成する中分子ペプチド医薬品は、アンメットメディカルニーズを満たす医薬品モダリティのひとつとして注目されている。本研究では、高度かつ精密に立体構造を形成できるペプチドの開発とそれらを利用した創薬研究を行う。具体的には、薬剤耐性菌に対して有効性を示すペプチド、抗がん剤などの薬剤を狙った細胞に効率的に輸送できるペプチド、がん細胞の増殖に関連するタンパク質の機能を阻害するペプチド、の開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々な非天然型アミノ酸を含むことで特殊な立体構造を形成(フォルダマー)する中分子ペプチド医薬品の開発が活発化しており、ニューモダリティのひとつとして期待されている。本研究では、ヘリカル構造制御のビルディングブロックとして汎用されるα,α-ジ置換アミノ酸、β-アミノ酸、アミノ酸側鎖架橋(ステープル)等を組み合わせることで、高度かつ精密にヘリカル構造を形成できるペプチドの開発とそれらを利用した創薬研究、すなわち、「革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究」を行うことを目的とした。
令和4年度は主として、高活性の新規アンチセンス核酸医薬品の開発を目指して、種々のα,α-ジ置換アミノ酸を導入したヘリックス型膜透過性ペプチドおよびモルフォリノ核酸とのコンジュゲート化合物を合成し、それらのアンチセンス活性の評価を行った。その結果、環状α,α-ジ置換アミノ酸Ac5cを導入した膜透過性ペプチドとPMOのコンジュゲート化合物が高いアンチセンス活性を示すことが分かった。次に、コンジュゲート化合物のアルギニン残基の立体配置を変えることでペプチドのヘリックス構造を不安定化させたコンジュゲート化合物を設計し、ペプチドの二次構造がコンジュゲート化合物の細胞内取り込み量およびアンチセンス活性に与える影響を精査した。その結果、ペプチド部分のヘリックス構造を安定化させることでコンジュゲート化合物が高い効率で細胞内に取り込まれ、また、エンドソーム脱出を促進させたような条件下においては細胞内取り込み量の向上に伴ってアンチセンス活性が向上することを明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り、研究を遂行し論文として発表することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
R3、R4年度の成果であるPPI阻害ペプチド開発、DDSキャリアペプチド技術を用いて、細胞内の疾病関連タンパク質を標的とした転写阻害剤開発へと応用する。また次年度が最終年度であることから、これらの研究成果を学術雑誌へと投稿する。
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Report
(2 results)
Research Products
(164 results)
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[Presentation] Development of Gilteritinib-based chimeric small molecules that potently induce degradation of FLT3-ITD protein2022
Author(s)
Ohoka, N., Suzuki, M., Uchida, T., Tsuji, G., Tsukumo, Y., Yoshida, M., Inoue, T., Demizu, Y., Ohki, H., Naito, M.
Organizer
Twelfth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Translating Knowledge into Practice
Related Report
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[Presentation] Structure-activity relationship study of PROTACs against hematopoietic prostaglandin D2 synthase2022
Author(s)
Osawa, H., Kurohara, T., Murakami, Y., Shibata, N., Naito, M., Demizu, Y.
Organizer
The International Symposium in Tokyo, Ubiquitin New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
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[Presentation] Towards development of protein degraders for targeting signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)2022
Author(s)
Shih, Po-C., Naganuma, M., Tsuji, G., Demizu, Y., Naito, M.
Organizer
The International Symposium in Tokyo, Ubiquitin New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
Related Report
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[Presentation] Development of chimeric molecules that degrade the estrogen receptor using decoy oligonucleotide ligands2022
Author(s)
Naganuma, M., Ohoka, N., Tsuji, G., Matsuno, K., Naito, M., Inoue, T., Demizu, Y.
Organizer
The 49th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
Related Report
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[Presentation] Synthesis of peptide nucleic acid possessing dicationic cytosine derivative2022
Author(s)
Moriya, S., Yonezu, M., Kondo, Y., Demizu, Y., Kurihara, M., Kittaka, A., Sugiyama, T.
Organizer
The 49th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
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[Presentation] The differentiation of LSD and its 17 related compounds by GC-EI-MS and GC-CI-QTOF-MS2022
Author(s)
Kikura-Hanajiri, R., Mizutani, S., Kawamura, M., Tanaka, R., Shoda, T., Demizu, Y.
Organizer
The 30th Meetings of SFTA, the 59th Annual Meeting of TIAFT
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Int'l Joint Research
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[Presentation] Specific degrader of hematopoietic prostaglandin D synthase prevented the progression of dilated cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy2022
Author(s)
Maeyama, Y., Hosokawa, Y., Hamamura, K., Yokoo, H., Shibata, N., Naito, M., Demizu, Y., Aritake, K.
Organizer
第95回日本薬理学会年会
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[Presentation] Rationally designed peptide modulators of amyloid-beta toxicity in Alzheimer’s disease2021
Author(s)
Fukuhara, K., Mori, K., Okiyama, Y., Misawa, T., Mizuno, M., Demizu, Y., Shibanuma, M., Ohno, A.,
Organizer
AIMECS2021
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[Presentation] Development of ciclesonide analogues that block SARS-CoV-2 RNA replication2021
Author(s)
Tsuji, G., Yonemitsu, K., Ito, T., Uema, M., Asakura, H., Demizu, Y.
Organizer
AIMECS2021
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[Presentation] Development of helix-stabilized hydrophobic/cationic-block peptides for intracellular delivery of biomacromolecules2021
Author(s)
Misawa, T., Ohoka, N., Hirano, M., Oba, M., Inoue, T., Demizu, Y.
Organizer
AIMECS2021
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[Presentation] Discovery of a highly potent and selective PROTAC targeting hematopoietic prostaglandin D synthase via in silico design2021
Author(s)
Yokoo, H., Shibata, N., Endo, A., Ito, T., Yanase, Y., Murakami, Y., Fujii, K., Saeki, Y., Naito, M., Aritake, K., Demizu, Y.
Organizer
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[Presentation] Control of N-nitrosodimethylamine (NDMA) in drug substances2021
Author(s)
Yamamoto, E., Yokoo, H., Kan-no, H., Tomita, N., Masada, S., Uchiyama, N., Tsuji, G., Hakamatsuka, T., Demizu, Y., Izutsu, K., Goda, Y.
Organizer
The 31st International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Analysis (PBA2021)
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