革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー研究
| Project/Area Number |
21K05320
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 37030:Chemical biology-related
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
出水 庸介 国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ヘリカルペプチド / フォルダマー / 細胞膜透過性ペプチド / 核酸医薬品 / DDS / 非天然型アミノ酸 / 中分子ペプチド / ヘリカル構造 / DDSキャリア / アンチセンス核酸 / タンパク質間相互作用阻害剤 / 転写関連因子 / PPI阻害 / ヘリックス |
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| Outline of Research at the Start |
非天然型アミノ酸を含むことで特殊な立体構造を形成する中分子ペプチド医薬品は、アンメットメディカルニーズを満たす医薬品モダリティのひとつとして注目されている。本研究では、高度かつ精密に立体構造を形成できるペプチドの開発とそれらを利用した創薬研究を行う。具体的には、薬剤耐性菌に対して有効性を示すペプチド、抗がん剤などの薬剤を狙った細胞に効率的に輸送できるペプチド、がん細胞の増殖に関連するタンパク質の機能を阻害するペプチド、の開発を行う。
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| Outline of Annual Research Achievements |
様々な非天然型アミノ酸を含むことで特殊な立体構造を形成(フォルダマー)する中分子ペプチド医薬品の開発が活発化している。これらのペプチドは、従来の医薬品では達成できなかった治療効果が期待でき、化学合成による製造が可能でコストの問題を回避できることから、次世代の医薬品モダリティのひとつとして期待されている。それらのペプチドの立体構造に着目すると、環状構造、あるいは安定なヘリカル構造を形成できる中分子ペプチドの開発が盛んである。特に、ヘリカル構造はDNAや他のタンパク質を認識する上で重要な役割を果たしているため、安定なヘリカル構造を形成できるペプチドの合理的設計は高機能中分子医薬品を開発する上で重要なアプローチのひとつである。本研究では、ヘリカル構造制御のビルディングブロックとして汎用されるα,α-ジ置換アミノ酸、β-アミノ酸、アミノ酸側鎖架橋(ステープル)等を組み合わせることで、高度かつ精密にヘリカル構造を形成できるペプチドの開発とそれらを利用した創薬研究、すなわち、「革新的中分子医薬品創出を目指したペプチドフォルダマー創薬研究」を行うことを目的とした。 令和5年度は、カチオン性および疎水性アミノ酸から構成される両親媒性ペプチドフォルダマーを活用した核酸の細胞内デリバリーツールの開発を目指した。特に、ステープル構造を導入することでヘリカル構造を安定化させた両親媒性ペプチドフォルダマーは、pDNA、 mRNA、siRNAを細胞内に効率的に輸送できることを明らかとした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
両親媒性ペプチドフォルダマーの合理的デザイン手法、細胞評価系の確立を達成でき、高機能なキャリアペプチドを見出し、論文化することができたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究で確立したペプチドデザイン手法を一般化することで、組織選択的、細胞選択的なDDSキャリアペプチドの開発に繋げる。
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Report
(3 results)
Research Products
(196 results)
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[Presentation] Development of Gilteritinib-based chimeric small molecules that potently induce degradation of FLT3-ITD protein2022
Author(s)
Ohoka, N., Suzuki, M., Uchida, T., Tsuji, G., Tsukumo, Y., Yoshida, M., Inoue, T., Demizu, Y., Ohki, H., Naito, M.
Organizer
Twelfth AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Translating Knowledge into Practice
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[Presentation] Structure-activity relationship study of PROTACs against hematopoietic prostaglandin D2 synthase2022
Author(s)
Osawa, H., Kurohara, T., Murakami, Y., Shibata, N., Naito, M., Demizu, Y.
Organizer
The International Symposium in Tokyo, Ubiquitin New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
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[Presentation] Towards development of protein degraders for targeting signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3)2022
Author(s)
Shih, Po-C., Naganuma, M., Tsuji, G., Demizu, Y., Naito, M.
Organizer
The International Symposium in Tokyo, Ubiquitin New Frontier “from Neo-Biology to Targeted Protein Degradation
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[Presentation] Development of chimeric molecules that degrade the estrogen receptor using decoy oligonucleotide ligands2022
Author(s)
Naganuma, M., Ohoka, N., Tsuji, G., Matsuno, K., Naito, M., Inoue, T., Demizu, Y.
Organizer
The 49th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
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[Presentation] Synthesis of peptide nucleic acid possessing dicationic cytosine derivative2022
Author(s)
Moriya, S., Yonezu, M., Kondo, Y., Demizu, Y., Kurihara, M., Kittaka, A., Sugiyama, T.
Organizer
The 49th International Symposium on Nucleic Acids Chemistry
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[Presentation] The differentiation of LSD and its 17 related compounds by GC-EI-MS and GC-CI-QTOF-MS2022
Author(s)
Kikura-Hanajiri, R., Mizutani, S., Kawamura, M., Tanaka, R., Shoda, T., Demizu, Y.
Organizer
The 30th Meetings of SFTA, the 59th Annual Meeting of TIAFT
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[Presentation] Specific degrader of hematopoietic prostaglandin D synthase prevented the progression of dilated cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy2022
Author(s)
Maeyama, Y., Hosokawa, Y., Hamamura, K., Yokoo, H., Shibata, N., Naito, M., Demizu, Y., Aritake, K.
Organizer
第95回日本薬理学会年会
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[Presentation] Rationally designed peptide modulators of amyloid-beta toxicity in Alzheimer’s disease2021
Author(s)
Fukuhara, K., Mori, K., Okiyama, Y., Misawa, T., Mizuno, M., Demizu, Y., Shibanuma, M., Ohno, A.,
Organizer
AIMECS2021
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[Presentation] Development of ciclesonide analogues that block SARS-CoV-2 RNA replication2021
Author(s)
Tsuji, G., Yonemitsu, K., Ito, T., Uema, M., Asakura, H., Demizu, Y.
Organizer
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[Presentation] Development of helix-stabilized hydrophobic/cationic-block peptides for intracellular delivery of biomacromolecules2021
Author(s)
Misawa, T., Ohoka, N., Hirano, M., Oba, M., Inoue, T., Demizu, Y.
Organizer
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[Presentation] Discovery of a highly potent and selective PROTAC targeting hematopoietic prostaglandin D synthase via in silico design2021
Author(s)
Yokoo, H., Shibata, N., Endo, A., Ito, T., Yanase, Y., Murakami, Y., Fujii, K., Saeki, Y., Naito, M., Aritake, K., Demizu, Y.
Organizer
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[Presentation] Control of N-nitrosodimethylamine (NDMA) in drug substances2021
Author(s)
Yamamoto, E., Yokoo, H., Kan-no, H., Tomita, N., Masada, S., Uchiyama, N., Tsuji, G., Hakamatsuka, T., Demizu, Y., Izutsu, K., Goda, Y.
Organizer
The 31st International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Analysis (PBA2021)
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