植物寄生性農害虫孵化促進活性を有する歪んだ架橋型多環性天然物の合成研究

• Project/Area Number: 21K05409
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 38040:Bioorganic chemistry-related
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 安立 昌篤 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (80432251)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2024-03-31
• Project Status: Completed (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000); Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
• Keywords: 有機化学 / 合成化学 / 天然物化学 / 生理活性

Outline of Research at the Start

植物寄生性農害虫であるジャガイモシスト線虫の孵化機構において重要な因子であり、高度に歪んだシクロブタン骨格を含むソラノエクレピンAの合成研究を行う。この本研究では、4-exo-trig型ラジカル環化反応を機軸として、高度に多官能基化されたシクロブタンを含む特異な架橋型多環性骨格の効率的な合成法を確立する同時に、収束的な合成経路の開発によってソラノエクレピンAおよびその関連化合物（構造単純化アナログ）の化学合成による量的供給を目的としている。さらに、系統的な構造活性相関研究を展開することで、孵化の分子機構解明とシスト線虫駆除剤のリード化合物の創出を目指す。

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、特異かつ高度に歪んだ架橋型多環性骨格を合成して、生理活性の詳細が未だ明らかにされていない希少天然有機化合物の収束的な化学合成と系統的な構造活性相関研究を目的としている。具体的には、植物寄生性農害虫であるジャガイモシスト線虫の孵化機構において重要な因子であり、高度に歪んだシクロブタン骨格を含むソラノエクレピンAの合成研究を行う。
ソラノエクレピンAは、三員環から七員環までの全ての炭素環からなる非常に特異な化学構造を有している。特に、生理活性発現に必須であると考えられる右側部分は、連続する不斉四級炭素を含み高度に歪んだシクロブタンからなるトリシクロ[5.2.1.01,6]デカン(DEF環)であるため、その合成は極めて挑戦的である。この本研究では、4-exo-trig型ラジカル環化反応を機軸として、高度に多官能基化されたシクロブタンを含む特異な架橋型多環性骨格の効率的な合成法を確立すると同時に、収束的な合成経路の開発によってソラノエクレピンAおよびその関連化合物(構造単純化アナロクグ)の化学合成による量的供給を目的としている。さらに、ソラノエクレピンAの合成経路を確立した後は、シスト線虫孵化促進活性を保持した単純化アナログの設計を目指す。一部の環構造や官能基を省略した構造単純化セグメントを左右それぞれ用意し、系統的な誘導体(右側あるいは左側単純化アナログ)を合成する。系統的な構造活性相関研究を展開することで、孵化の分子機構解明とシスト線虫駆除剤のリード化合物の創出を目指す。
左右セグメントの連結および七員環(C環)の構築法を検討するため、四環性モデル化合物で条件検討を試みた。検討の結果、分子内アルドール反応によって七員環の構築にも成功し四環性モデル化合物の合成に成功した。

Research Products

• [Journal Article] 5,6,11-trideoxytetrodotoxin attracts tiger puffer Takifugu rubripes. (2024)
  • Author(s): Miyazaki, K.; Suo, R.; Itoi, S.; Hirata, J.; Adachi, M.; Miyasaka, T.; Nishikawa, T.; Yokoyama, T.; Sato, S.; Takada, K.
  • Journal Title: Toxicon Volume: 237 Pages: 107539-107539
  • DOI: 10.1016/j.toxicon.2023.107539
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Levels of Tetrodotoxins in Spawning Pufferfish, Takifugu alboplumbeus (2023)
  • Author(s): Asano Masaki、Ishizaki Chihiro、Tomonou Taiga、Kihara Masato、Ito Masaaki、Yasukawa Shino、Shirai Kyoko、Oyama Hikaru、Izawa Shin、Kawamura Reona、Saito Kanae、Suo Rei、Nakahigashi Ryota、Adachi Masaatsu、Nishikawa Toshio、Sugita Haruo、Itoi Shiro
  • Journal Title: Marine Drugs Volume: 21 Issue: 4 Pages: 207-207
  • DOI: 10.3390/md21040207
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Geographic differences in the compositeon of tetrodotoxin and 5,6,11-trideoxytetrodotoxin in Japanese pufferfishes and their origins. (2023)
  • Author(s): Itoi, M.; Shirai, K.; Oyama, H.; Yasukawa, S.; Asano, M.; Kitahara, M.; Suo, R.; Sugita, H.; Nakahigashi, R.; Adachi, M.; Nishikawa, T.; Itoi, S.
  • Journal Title: Chemosphere Volume: 336 Pages: 139214-139214
  • DOI: 10.1016/j.chemosphere.2023.139214
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Convergent Synthesis of Tetracyclic Indole Compounds by a Palladium-Catalyzed Cross-Coupling and Tandem Cyclization Reaction (2022)
  • Author(s): Nishikawa Toshio、Ono Yoshiki、Higuchi Keiko、Yamaguchi Masashi、Sugino Kumi、Nakazaki Atsuo、Adachi Masaatsu
  • Journal Title: Synlett Volume: 34 Issue: 04 Pages: 364-368
  • DOI: 10.1055/s-0042-1751396
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Local Differences in the Toxin Amount and Composition of Tetrodotoxin and Related Compounds in Pufferfish (Chelonodon patoca) and Toxic Goby (Yongeichthys criniger) Juveniles. (2022)
  • Author(s): Ito, M., Furukawa, R., Yasukawa, S., Sato, M., Oyama, H., Okabe, T., Suo, R., Sugita, H., Takatani, T., Arakawa, O., Adachi, M., Nishikawa, T., Itoi, S.
  • Journal Title: Toxins Volume: 14 Issue: 2 Pages: 150-150
  • DOI: 10.3390/toxins14020150
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Green spotted puffers detect a nontoxic TTX analog odor using crypt olfactory sensory neurons (2022)
  • Author(s): Suzuki, T.; Nakahigashi, R.; Adachi, M.; Nishikawa, T.; Abe, H.
  • Journal Title: Chem. Sci. Volume: 47 Pages: 1-10
  • DOI: 10.1093/chemse/bjac011
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Domestic cat damage to plant leaves containing iridoids enhances chemical repellency to pests (2022)
  • Author(s): Uenoyama, R.; Miyazaki, T.; Adachi, M.; Nishikawa, T.; Hurst, J. L.; Abe, H.
  • Journal Title: iScience Volume: 25 Issue: 7 Pages: 104455-104455
  • DOI: 10.1016/j.isci.2022.104455
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Total Syntheses of the Proposed Biosynthetic Intermediates of Tetrodotoxin Tb-210B, Tb-226, Tb-242C, and Tb-258. (2022)
  • Author(s): Nishiumi, M.; Miyazaki, T.; Adachi, M.; Nishikawa, T.
  • Journal Title: J. Org. Chem. Volume: 87 Issue: 14 Pages: 9023-9033
  • DOI: 10.1021/acs.joc.2c00704
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Tetrodotoxins in the atworm Planocera multitentaculata (2022)
  • Author(s): Suo, R.; Tanaka, M.; Oyama, H.; Kojima, Y.; , Yui, K.; Sakakibara, R.; Nakahigashi, R.; Adachi, M.; Nishikawa, T.; Sugita, H.; Itoi, S.
  • Journal Title: Toxicon Volume: 216 Pages: 169-173
  • DOI: 10.1016/j.toxicon.2022.07.001
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] An almost nontoxic tetrodotoxin analog, 5,6,11-trideoxytetrodotoxin, as an odorant for the grass puffer. (2022)
  • Author(s): Noguchi, Y.; Suzuki, T.; Matsutani, K.; Sakakibara, R.; Nakahigashi, R.; Adachi, M.; Nishikawa, T.; Abe, H.
  • Journal Title: Sci. Rep. Volume: 12 Issue: 1 Pages: 15087-15087
  • DOI: 10.1038/s41598-022-19355-6
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Changes in Tissue Distribution of Tetrodotoxin and Its Analogues in Association with Maturation in the Toxic Flatworm, Planocera multitentaculata. (2022)
  • Author(s): Oyama, H.; Ito, M.; Suo, R.; Goto-Inoue, N.; Morisasa, M.; Mori, T.; Sugita, H.; Mori, T.; Nakahigashi, R.; Adachi, M.; Nishikawa, T.; Itoi, S.
  • Journal Title: Mar. Biotecnol. Volume: 24 Issue: 6 Pages: 1158-1167
  • DOI: 10.1007/s10126-022-10179-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] JBIR-155, a Specific Class D β‐Lactamase Inhibitor of Microbial Origin. (2021)
  • Author(s): Nishimura, T.; Kawahara, T.; Kagaya, N.; Ogura, Y.; Takikawa, H.; Suenaga, H.; Adachi, M.; Hirokawa, T.; Doi, T.; Shin-ya, K.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 23 Issue: 11 Pages: 4415-4419
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c01352
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Synthesis of the 8-Deoxy Analogue of 4,9-Anhydro-10-hemiketal-5-deoxy-tetrodotoxin, a Proposed Biosynthetic Precursor of Tetrodotoxin. (2021)
  • Author(s): Miyasaka, T., Adachi, M., Nishikawa, T.
  • Journal Title: Org. Lett. Volume: 23 Issue: 23 Pages: 9232-9236
  • DOI: 10.1021/acs.orglett.1c03565
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Solanoeclepin A の合成研究 (2024)
  • Author(s): 安立昌篤、三宅健太、柳 誠人、土井隆行
  • Organizer: 日本薬学会第144年会
• [Presentation] Plumisclerin A の合成研究 (2023)
  • Author(s): 安立昌篤、新保瑛大、土井隆行
  • Organizer: 創薬懇話会2023
• [Presentation] Synthetic Study for Plumisclerin A (2023)
  • Author(s): 安立昌篤、新保瑛大、土井隆行
  • Organizer: 2023 Chemistry Summer School of Tohoku University
• [Presentation] Synthetic Study on Right Segment of Solanoeclepin A, a Hatching Agent of Potato Cyst Nematode (2023)
  • Author(s): 安立昌篤、三宅健太、柳 誠人、土井隆行
  • Organizer: International Symposium for the 80th Anniversary of the Tohoku Branch of the Chemical Society of Japan
• [Presentation] Synthetic Study for Plumisclerin A (2023)
  • Author(s): 安立昌篤、新保瑛大、土井隆行
  • Organizer: International Symposium for the 80th Anniversary of the Tohoku Branch of the Chemical Society of Japan
• [Presentation] 金属触媒を用いた2-置換ベンゾチアゾール誘導体の合成研究 (2023)
  • Author(s): 安立昌篤、若林陸斗、土井隆行
  • Organizer: 第５２回複素環討論会
• [Presentation] Plumisclerin A の合成研究 (2023)
  • Author(s): 安立昌篤、新保瑛大、土井隆行
  • Organizer: 第６２回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] Plumisclerin Aの合成研究 (2023)
  • Author(s): 安立 昌篤、新保 瑛大、土井 隆行
  • Organizer: 日本薬学会第１４３年会
• [Presentation] ジャガイモシスト線虫孵化促進物質solanoeclepin Aの合成研究 (2022)
  • Author(s): 安立 昌篤、中西 誠、土井 隆行
  • Organizer: 第１２０有機合成シンポジウム
• [Presentation] ジャガイモシスト線虫孵化促進物質solanoeclepin Aの合成研究 (2022)
  • Author(s): 安立昌篤,中西誠, 土井隆行
  • Organizer: 第６１回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] ジャガイモシスト線中付加促進物質SolanoeclepinAの合成研究 (2021)
  • Author(s): 安立昌篤、柳 誠人、中西 誠、土井隆行
  • Organizer: 第32回万有仙台シンポジウム
• [Presentation] クラスDβラクタマーゼ特異的阻害剤JBIR-155に関する研究 (2021)
  • Author(s): 西村壮央、河原哲平、加賀屋紀貴、小倉由資、滝川浩郷、末永光、安立昌篤、広川貴次、土井隆行、新家一男
  • Organizer: 第63回天然有機化合物討論会
• [Presentation] Synthetic study of JBIR-155 toward the decision of stereochemistry (2021)
  • Author(s): 渡邉周平,安立昌篤,土井隆行
  • Organizer: 令和3年度化学系学協会東北大会
• [Presentation] Synthetic studies on Solanoeclepin A, a Hatching Agent of Potato Cyst Nematode (2021)
  • Author(s): 安立昌篤,中西誠,土井隆行
  • Organizer: 令和3年度化学系学協会東北大会
• [Presentation] ジャガイモシスト線虫孵化促進物質Solanoeclepin Aの合成研究 (2021)
  • Author(s): 安立昌篤，柳誠人，土井隆行
  • Organizer: 第60回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] 鈴木カップリングを活用したフェニルアラニン類縁体の合成研究 (2021)
  • Author(s): 川平浩希，安立昌篤，土井隆行
  • Organizer: 第60回日本薬学会東北支部大会
• [Presentation] ジャガイモシスト線虫孵化促進物質ソラノエクレピンAの合成研究 (2021)
  • Author(s): 安立 昌篤、中西 誠、土井 隆行
  • Organizer: 日本薬学会第142年会