腸内細菌による神経炎症メカニズムの解明

• Project/Area Number: 21K05443
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 38050:Food sciences-related
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 山城 一雄 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (00348921)
• Project Period (FY): 2021-04-01 – 2025-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2023)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000); Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
• Keywords: 腸内細菌 / 認知症 / 神経炎症

Outline of Research at the Start

認知症の発症には脳における炎症（神経炎症）が重要な役割を果たしていることが指摘されているが、その詳細なメカニズムについては不明である。そこで本研究では、腸内細菌による神経炎症との関わりを解析することで、認知症の病態解明を行う。本研究の遂行により、腸内細菌を調べることで認知症の早期発見や発症予測、さらには腸内細菌をターゲットとする認知症の予防治療につながることが期待される。

Outline of Annual Research Achievements

高齢化が進む我が国においてアルツハイマー病（AD）を主とする認知症は年々増加し、大きな社会問題となっており、その病態解明と治療法の確立は喫緊の課題と言える。近年、ADを含む認知症の発症には脳における炎症（神経炎症）が重要な役割を果たしていることが指摘されている。しかしながら、その詳細なメカニズムについては不明である。
そこで本研究では、腸内細菌による神経炎症との関わりを解析することで、認知症の病態解明を行う。認知症患者における腸内細菌叢解析と頭部MRI画像解析を行うことで、認知症における神経炎症と腸内細菌との関連について解明し、腸内細菌の制御による新たな治療法の確立を目指す。
当該年度の研究では、アルツハイマー型認知症（AD）群と軽度認知障害（MCI）群では正常認知機能（NC）群と比較して、神経炎症マーカーである頭部拡散MRI FW値が、白質および皮質において有意に上昇を認めることが明らかとなった。さらにAD群とMCI群を合わせたAD/MCI群では、海馬を含む側頭葉および辺縁系領域の皮質におけるFW値の上昇は、認知機能検査（MMSE、MoCA、ADAS-cog、CDR-SB）のスコア悪化と相関した。また腸内細菌叢解析では、NC群と比較して、MCI群、AD群の順に複数の短鎖脂肪酸産生菌の減少を認めた。さらにAD/MCI群では、これらの短鎖脂肪酸産生菌の減少が側頭葉および辺縁系領域のFW値の上昇と相関した。以上の結果により、短鎖脂肪酸産生菌の減少を伴う腸内細菌叢バランスの異常は、神経炎症に関与する可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

計画していた研究対象者の登録とデータ収集、検体採取が完了し、当該年度の目標である頭部MRI画像と腸内細菌叢との関連についても解析が進んでいる。

Strategy for Future Research Activity

本年度は解析結果をまとめ、研究成果を学会および論文として発表する予定である。

Research Products

• [Journal Article] Microbial lipopolysaccharide‐induced inflammation contributes to cognitive impairment and white matter lesion progression in diet‐induced obese mice with chronic cerebral hypoperfusion (2023)
  • Author(s): Inaba Toshiki、Yamashiro Kazuo、Kurita Naohide、Ueno Yuji、Miyamoto Nobukazu、Hira Kenichiro、Nakajima Sho、Kijima Chikage、Nakaguro Ryohei、Urabe Takao、Hattori Nobutaka
  • Journal Title: CNS Neuroscience & Therapeutics Volume: 29 Issue: S1 Pages: 200-212
  • DOI: 10.1111/cns.14301
• [Journal Article] Role of the Gut Microbiota in Stroke Pathogenesis and Potential Therapeutic Implications (2021)
  • Author(s): Yamashiro Kazuo、Kurita Naohide、Urabe Takao、Hattori Nobutaka
  • Journal Title: Annals of Nutrition and Metabolism Volume: 77 Issue: Suppl. 2 Pages: 36-44
  • DOI: 10.1159/000516398
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Gut microbial LPS-induced neuroinflammation and cognitive impairment in diet-induced obese mice. (2023)
  • Author(s): Inaba T, Yamashiro K, Kurita N, Ueno Y, Miyamoto N, Hira K, Nakajima S, Kijima C, Nakaguro R, Urabe T, Hattori N.
  • Organizer: 第64回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 細菌由来LPSによる神経炎症と認知機能障害および白質病変との関連 (2023)
  • Author(s): 山城一雄、稲葉俊東、卜部貴夫、服部信孝
  • Organizer: 第13回日本脳血管認知症学会年会
• [Presentation] アルツハイマー病における神経炎症は腸内細菌叢異常と関連する (2023)
  • Author(s): 山城一雄、高林海斗、鎌形康司、西本悠一郎、山内洋輔、大垣光太郎、波田野琢、青木茂樹、卜部貴夫、服部信孝
  • Organizer: 第42回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] 認知症における脳内炎症と腸内細菌 (2023)
  • Author(s): 山城一雄、高林海斗、鎌形康司、西本悠一郎、山内洋輔、大垣光太郎、波田野琢、青木茂樹、卜部貴夫、服部信孝
  • Organizer: 第66回日本脳循環代謝学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 肥満、腸内細菌と脳小血管病 (2023)
  • Author(s): 山城一雄、卜部貴夫、服部信孝
  • Organizer: 第48回日本脳卒中学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 肥満・メタボリックシンドロームと脳卒中リスク (2023)
  • Author(s): 山城一雄、卜部貴夫、服部信孝
  • Organizer: 第48回日本脳卒中学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] 脳卒中における栄養と腸内細菌代謝物の影響 (2023)
  • Author(s): 山城一雄、卜部貴夫、服部信孝
  • Organizer: 第48回日本脳卒中学会学術集会
  • Invited
• [Presentation] Gut microbial LPS contributes cognitive impairment and white matter lesions via neuroinflammation (2022)
  • Author(s): Inaba T, Yamashiro K, Kurita N, Ueno Y, Miyamoto N, Hira K, Nakajima S, Kijima C, Nakaguro R, Urabe T, Hattori N.
  • Organizer: 第63回日本神経学会学術大会
• [Presentation] 腸内細菌LPSによる認知機能と白質病変への影響 (2022)
  • Author(s): 稲葉俊東、山城一雄、栗田尚英、上野祐司、宮元伸和、平健一郎、中島翔、木島千景、服部信孝、卜部貴夫.
  • Organizer: 第65回日本脳循環代謝学会学術集会
• [Presentation] LPSによる神経炎症が認知機能と白質病変に及ぼす影響 (2021)
  • Author(s): 山城一雄、稲葉俊東、栗田尚英、上野祐司、宮元伸和、平健一郎、中島翔、木島千景、服部信孝、卜部貴夫
  • Organizer: 第11回日本脳血管・認知症学会総会
• [Presentation] 腸内細菌由来LPSによる神経炎症と認知機能及び白質病変との関連 (2021)
  • Author(s): 山城一雄、稲葉俊東、栗田尚英、上野祐司、宮元伸和、平健一郎、中島翔、木島千景、服部信孝、卜部貴夫
  • Organizer: 第40回日本認知症学会学術集会
• [Presentation] 腸内細菌叢異常は神経炎症を介して認知機能と白質病変に関与する (2021)
  • Author(s): 稲葉俊東、山城一雄、栗田尚英、上野祐司、宮元伸和、平健一郎、中島翔、木島千景、服部信孝
  • Organizer: 第64回日本脳循環代謝学会学術集会
• [Presentation] 脳卒中の病態における腸内細菌の役割 (2021)
  • Author(s): 山城一雄、栗田尚英、服部信孝、卜部貴夫
  • Organizer: 第46回日本脳卒中学会学術集会
  • Invited