| Project/Area Number |
21K05468
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 38050:Food sciences-related
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| Research Institution | Nagoya University of Arts and Sciences |
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Principal Investigator |
小林 美里 名古屋学芸大学, 管理栄養学部, 准教授 (20456586)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | 脂質異常症 / 高トリグリセリド血症 / リン脂質転送タンパク質 / HDLコレステロール / モデルマウス / 高トリグリセリド / 原因遺伝子 / 低HDL / 動脈硬化 / 遺伝解析 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、低HDLコレステロール(HDL-C)に加えて高トリグリセリド(TG)を合併するC3H-Sマウスを脂質異常症のモデルマウスとして用いて、その原因遺伝子としてリン脂質転送タンパク質(PLTP)遺伝子に注目している。PLTP低発現のメカニズム、PLTP低発現がどのように高TG血症を引き起こすのか、また、PLTP低発現による低HDL-Cと高TGの合併が動脈硬化発症を誘発するのかを明らかにすることを目的としている。本研究で得られた成果を基に、栄養学的にPLTP発現量を制御し、動脈硬化の発症を予防・抑制する応用研究に繋げることを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
この研究課題において、リン脂質転送タンパク質（PLTP)遺伝子のイントロン内に内在性レトロウイルスの部分配列（約6kb)が挿入されていることを発見した。この挿入によって引き起こされたPLTPの遺伝子発現量の低下が、C3H-Sマウスの高トリグリセライド血症と低HDLコレステロール血症と強く関連することを昨年度までに示した。PLTPは、ユビキタスに発現しており、近年では脳でのPLTPのコレステロール代謝調節機能が報告されていることから、まず、PLTPが正常なC3H-Cと、C3H-Sマウスの脳において、PLTP遺伝子発現量の比較を行った。C3H-Cマウスの大脳、小脳での発現量は、肝臓と同等であったが、C3H-Sマウスでは、脳においても顕著に低下していた。C3H-Sマウスでは、全身性にPLTPの遺伝子発現量が低下していることを確認したことから、脳の脂質代謝が変化している可能性が考えられる。
昨年度、PLTPの肝臓での発現低下によって、カイロミクロンやVLDL中のトリグリセリドの組織への取り込みを行い、これらのクリアランスに関わる末梢LPLの活性は、in vitroの解析では正常であった。しかし、リポタンパク質分画の結果からは、LPL活性の低下が示唆され、in vitroとin vivoにおいてLPL活性の違いが存在した。そこで、生体内でのLPL活性を制御する因子として、LPLが作用するリポタンパク質に含有されているアポリポタンパク質の発現を検討した。その結果、C3H-Sの肝臓において、正常マウスに比べて発現が約1.5倍に上昇しているアポリポタンパク質を検出した。今後は、血清リポタンパク質の各画分でのそのタンパク質の含量を測定して、LPL活性低下への関与を検討する予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
遺伝子発現量の変動を確認した遺伝子について、タンパク質レベルでの検出を試みたが、上手く検出できなかった。そのため、研究期間の延長を行い、2024年度に継続して実施予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
PLTP低発現における血中トリグリセリド血症の原因を明らかにするため、現時点で候補として考えられるアポリポタンパク質を各リポタンパク質画分で解析する。PLTPの発現低下がアポリポタンパク質の低下を引き起こしているのかを明らかにするためには、肝細胞においてPLTPのノックダウンを行い、解析する必要があると考えている。
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