うつ病態におけるプリン動態変化とアストロサイト-ニューロン機能連関の役割の解明
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21K05950
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42020:Veterinary medical science-related
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
乙黒 兼一 北海道大学, 獣医学研究院, 教授 (40344494)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | アストロサイト / プリン / うつ病 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究は、アストロサイトとニューロンの機能的な連関に着目し、うつ病モデルマウスで中枢プリンの動態変化と作用メカニズムを解明する。ATPはうつ病との因果関係が報告されている。申請者は、ATP動態がアストロサイトにより制御され、その作用が代謝産物のアデノシンやイノシンなど複数のプリンとの相互作用によることや、様々な病態下でみられるニューロン機能の異常が、アストロサイトのプリン動態変化によることを見出しており、プリンはうつ病の原因となる中心的なシグナル分子の可能性がある。本研究により、うつ病の分子病態を解明し、その責任分子を同定することで、新規抗うつ薬の開発に必要な標的分子が見出すことが期待できる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、昨年度に検討した炎症性ストレスモデルであるLPS投与マウスでの、脳内プリン代謝関連分子の発現変化を中心に検討を進めた。LPS投与マウスでは、オープンフィールド試験、高架式十字迷路試験、強制水泳試験の複数の行動解析で不安様行動や抑うつ行動が観察された。LPS投与により海馬、大脳皮質、脊髄においてプリン代謝酵素のENTPD1(ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1)やADA (adenosine deaminase)の発現変化がリアルタイムPCR法で示された。また、アストロサイトとミクログリアの活性化マーカーの一部が増加していた。大脳皮質のアストロサイトミクログリアをそれぞれ分離培養してLPSと処置したところ、プリン代謝酵素の発現変化が観察されたが、in vivoで得られた結果とは必ずしも一致しなかった。これらの結果から、LPSによるニューロンへの影響や行動変化にグリア細胞が関与していることが示唆されたが、これらの細胞に対するLPSによる直接的な作用以外のメカニズムが関与している可能性がある。
また、アストロサイトの機能変化と密接に関わっている突起形態の変化の解析法の検討も行った。海馬アストロサイトをアストロサイトマーカのGFAPで免疫染色し、その突起形態をSMorphを用いて自動的に解析した。この手法を用いてα２アドレナリン作動薬によるアストロサイト突起の退縮作用を評価したところ、個々のアストロサイトにルシファーイエローを注入して評価した結果と一致していた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
LPS投与モデルにおける検討はおおむね順調にすすんでいる。また、多数のアストロサイトの形態を客観的に測定する実験系を確立することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度より、ストレスホルモンであるコルチコステロン投与によるうつ病モデルの検討を開始しており、今後はこのモデルでの結果をLPS投与モデルと比較検討する計画である。また、アストロサイトの形態評価の実験系を確立したので、この評価をうつ病モデルやそれ以外の条件にも幅広く活用していく。
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Report
(2 results)
Research Products
(13 results)
