Xp11.2転座腎細胞癌における低酸素応答経路の活性化による発癌メカニズムの解明
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21K06000
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
舟崎 慎太郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特定事業研究員 (70794452)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 転座型腎癌 / TFE3 / HIF1a / PRCC-TFE3 / Xp11.2転座型腎細胞癌 / Xp11.2転座腎細胞癌 / 疾患モデルマウス |
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| Outline of Research at the Start |
Xp11.２転座腎細胞癌は、転写因子TFE3の融合によるキメラ遺伝子(TFE3キメラ)によって引き起こされる、組織学的にユニークな腎細胞癌であるが、なぜTFE3キメラ遺伝子によって発癌するのかは不明な部分が多い。我々はTFE3キメラ遺伝子を腎臓に発現させたXp11.2転座腎細胞癌マウスモデルを作製し、その解析から低酸素応答経路の関与を見出した。本研究では、その詳しいメカニズムを明らかにし、その分子機構に基づく新たな転座腎細胞癌治療戦略を提唱することを目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
前年度からの結果によって、Prcc-Tfe3 KI・Hif1a欠損マウスを用いた遺伝子発現差と代謝解析を進め、その結果PRCC-TFE3はHIF1aの発現上昇を介してSREBP1を亢進させ、脂質合成へとつながる経路を制御するメカニズムが考えられた。そこで本年度では、そのHIF1a-SREBP1経路が脂質の蓄積をもたらすかどうかの検証と、癌細胞の悪性化との関わりについての解析を進めた。
まず、患者より樹立された転座型腎癌細胞株UOK124を用いて脂質の蓄積がPRCC-TFE3依存的であることをTFE3のノックダウンによって示した。shTFE3によって転座型腎癌では脂質の蓄積が減少し、さらにshHIF1aやshSREBP1でも同様に抑制が見られた。また、マウスモデルの腫瘍組織においても脂肪蓄積に関連するADFP:Adipose differentiation-related proteinの発現亢進が確認でき、この効果はHIF1a KOのよって減少することがわかったため、脂質の蓄積はHIF1a-SREBP1を介した経路によって生じることが示された。さらにUOK124を用いて足場非依存性増殖に関する実験を行ったところ、SREBP1のノックダウンによって、その増殖が抑制されることが示された。以上のことから、HIF1a-SREBP1経路は脂質合成経路を亢進し、転座型腎癌細胞の増殖に関与する可能性が示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
HIF1aを介した細胞内の代謝変化がSREBP1による脂質合成経路の亢進にも重要な役割があると考えていたため、代謝フラックス解析を計画していたが脂質の蓄積に関する研究を中心に行ったためやや遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
脂質合成経路そのものががん細胞の足場非依存性増殖を制御することが示唆されたため、脂質合成経路に関する阻害剤などを用いたマウスレベルでのPRCC-TFE3転座型腎癌の治療効果があるかどうかの検証を進める。また、UOK124細胞株では、代謝変化についてもフラック解析などを含めて引き続き検討する。
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Report
(3 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Targeting chemoresistance in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma using a novel polyamide-chlorambucil conjugate2023
Author(s)
Shintaro Funasaki, Sally Mehanna, Ma Wenjuan, Hidekazu Nishizawa, Yasuhiko Kamikubo, Hiroshi Sugiyama, Shuji Ikeda, Takanobu Motoshima, Hisashi Hasumi, W. Marston Linehan, Laura Schmidt, Chris Ricketts, Toshio Suda, Yuichi Oike, Tomomi Kamba, Masaya Baba
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Journal Title
Cancer Science
Volume: in press
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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