Xp11.2転座腎細胞癌における低酸素応答経路の活性化による発癌メカニズムの解明
Project/Area Number |
21K06000
|
Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
Allocation Type | Multi-year Fund |
Section | 一般 |
Review Section |
Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
|
Research Institution | Kumamoto University |
Principal Investigator |
舟崎 慎太郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特定事業研究員 (70794452)
|
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場 理也 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 准教授 (10347304)
|
Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
|
Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
|
Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
|
Keywords | 転座型腎癌 / PRCC-TFE3 / Xp11.2転座型腎細胞癌 / Xp11.2転座腎細胞癌 / TFE3 / 疾患モデルマウス |
Outline of Research at the Start |
Xp11.2転座腎細胞癌は、転写因子TFE3の融合によるキメラ遺伝子(TFE3キメラ)によって引き起こされる、組織学的にユニークな腎細胞癌であるが、なぜTFE3キメラ遺伝子によって発癌するのかは不明な部分が多い。我々はTFE3キメラ遺伝子を腎臓に発現させたXp11.2転座腎細胞癌マウスモデルを作製し、その解析から低酸素応答経路の関与を見出した。本研究では、その詳しいメカニズムを明らかにし、その分子機構に基づく新たな転座腎細胞癌治療戦略を提唱することを目指す。
|
Outline of Annual Research Achievements |
Xp11.2転座型腎細癌は転写因子TFE3の融合によるキメラ遺伝子(TFE3キメラ)によって引き起こされる、組織学的にユニークな腎細胞癌である。融合したTFE3キメラタンパクが転写機能を亢進することが癌の進展に関与すると考えられるが、そのメカニズムは明らかになっていない。我々の作製したTFE3キメラを腎臓に発現させたXp11.2転座型腎細胞癌マウスモデル(PRCC-TFE3マウス)では、 TFE3キメラによる低酸素応答経路の活性化が発癌や腫瘍増殖に関与すると考えられる。昨年度よりTFE3キメラの発現が直接低酸素応答因子HIF1を直接制御することが明らかとなり、引き続きそのメカニズムに関する解析を行った。 Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルにおいて、HIF1aノックアウトによって腎癌が抑制されることから、TFE3キメラによるHIF1aの発現上昇は腎癌に関するシグナルを亢進することが示唆される。この腎臓を用いて、HIF1a KOによって変動する遺伝子発現差解析とメタボローム解析をおこなった。特徴的な経路としてケトン体代謝経路に関連する遺伝子群がPRCC-TFE3マウス腎臓にてHIF1aにより制御されうることがわかった。ケトン体は細胞内にて脂肪酸代謝経路のアセチルCoAから代謝されることで知られる。Xp11.2転座型腎細胞癌マウスモデルではケトン体の産生が顕著に減少していることがわかった。詳細な遺伝子データから、実際にPRCC-TFE3はHIF1aの発現上昇を介し、SREBP1を亢進させ、脂質合成経路を制御するメカニズムがあることがわかった。このことから、PRCC-TFE3による脂質合成が亢進し、X11.2転座型腎細胞癌マウスモデルの癌の進展に重要な役割を持つと考えられる。
|
Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
Xp11.2転座型腎細胞癌マウスの腎臓サンプルを用いた遺伝子発現およびメタボローム解析から、ケトン体の産生の違いが明らかになり、その結果脂質合成経路の亢進が転座型腎癌の進展に関わる可能性が見出された。このことは計画通りの結果となった。
|
Strategy for Future Research Activity |
PRCC-TFE3患者より樹立された転座腎細胞やヒト腎近位尿細管上皮細胞株HK2を用いた解析でも、PRCC-TFE3/HIF1a/SREBP1を介する脂質合成経路の亢進は生じている。このことは、PRCC-TFE3が細胞のシステミックな代謝変化を介して脂質産生へとシフトしていると考える。この変化に関して、細胞株を用いた代謝Flux解析へと進めることを計画している。さらに、脂質合成の亢進がどのように癌の進展へと寄与するかについては転座腎細胞を用いた移植実験や、PRCC-TFE3マウスの脂質の測定などからそのin vivoでの役割について詳細を明らかにしていく計画である。
|
Report
(2 results)
Research Products
(4 results)
-
[Journal Article] Targeting chemoresistance in Xp11.2 translocation renal cell carcinoma using a novel polyamide-chlorambucil conjugate2023
Author(s)
Shintaro Funasaki, Sally Mehanna, Ma Wenjuan, Hidekazu Nishizawa, Yasuhiko Kamikubo, Hiroshi Sugiyama, Shuji Ikeda, Takanobu Motoshima, Hisashi Hasumi, W. Marston Linehan, Laura Schmidt, Chris Ricketts, Toshio Suda, Yuichi Oike, Tomomi Kamba, Masaya Baba
-
Journal Title
Cancer Science
Volume: in press
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
-
-
-