Pathophysiology of the tubular injury with different characteristics in diabetes mellitus
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21K06003
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 42040:Laboratory animal science-related
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| Research Institution | Nippon Veterinary and Life Science University |
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Principal Investigator |
片山 健太郎 日本獣医生命科学大学, 獣医学部, 准教授 (50508869)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | 糖尿病 / miRNA / バイオマーカー / 腎臓 / 腎障害 / 腎増大 / 尿細管障害 / Sglt2阻害剤 / 突然変異ラット / 糖尿病モデル動物 |
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| Outline of Research at the Start |
近年、糖尿病性腎症の発症と進行に尿細管障害が大きく関与していることが明らかにされてきている。糖尿病において生じる尿細管障害には尿細管での糖の再吸収を担うSglt2が関与していることが報告されている一方、Sglt2を介さずに生じる尿細管障害の存在も示唆されている。しかし、その発症機序など詳細は不明である。本研究では応募者らが近年新たに樹立した、糖尿病下においてSglt2非依存的に尿細管障害を呈する糖尿病モデルラット(DEK)を含む複数の糖尿病モデル動物を用いて、糖尿病下においてSglt2依存的および非依存的に生じる尿細管障害の特徴ならびに発症機序を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病における3大合併症の一つである糖尿病性腎障害では、尿細管に生じる異常・障害が病気の進行に大きく関わる。本研究では、腎保護作用を有する糖尿病治療薬であるSglt2阻害剤でも緩和されない尿細管障害の発症機序に関して、糖尿病モデルラット（DEKラット）を用いて解明することを目指した。これまでに報告されている糖尿病性腎障害では、ミトコンドリアの機能異常が報告されているが、ミトコンドリアの機能異常により上昇するFIS1タンパク質の発現の増加はDEKラットの腎臓で認められなかった。また、Sglt2阻害剤は細胞内の栄養センサーとして機能するAMPKの活性化およびmTORシグナルの抑制を介して腎保護作用を発揮することが報告されているが、DEKラットの腎臓ではAMPKおよびmTORシグナルはどちらも抑制されている傾向にあり、また、Sglt2阻害剤投与した糖尿病発症DEKの腎臓でもAMPKの活性化は認められなかった。RNA-seqおよびGO解析を行なった結果、糖尿病を発症したDEKでは細胞外基質の産生などに関わる遺伝子群の発現上昇が認められ、これらの遺伝子群の発現変動はSglt2阻害剤投与した場合でも認められた。また、糖尿病発症およびSglt2阻害剤投与した糖尿病発症DEKの腎臓のどちらにおいても嚢胞腎の形成に関わる遺伝子の発現変動が認められた。尿中miRNAの網羅的解析を行なった結果、他の糖尿病モデル動物においても報告されているmiRNAの増減が認められた一方、これまで疾患との関連が報告されていないmiRNAや嚢胞腎の進行に関わるmiRNAの上昇が認められた。DEKが呈する腎病態に関わる遺伝的要因を明らかにするために遺伝学的解析を行なった結果、第19番染色体領域も本病態に関わっている可能性が示された。
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Report
(3 results)
Research Products
(8 results)
