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膜蛋白質 GPCR と薬剤化合物ボセンタンの結合自由エネルギー地形

Research Project

Project/Area Number 21K06052
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 43020:Structural biochemistry-related
Research InstitutionUniversity of Hyogo (2023)
Ritsumeikan University (2021-2022)

Principal Investigator

肥後 順一  兵庫県立大学, 情報科学研究科, 特任教授 (80265719)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 笠原 浩太  立命館大学, 生命科学部, 助教 (90634965)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥2,340,000 (Direct Cost: ¥1,800,000、Indirect Cost: ¥540,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Keywords自由エネルギー地形 / 分子間結合 / MD シミュレーション / GPCR / ボセンタン / エンドセリンリセプター / 結合過程 / fly-casting / orientation selection / 自由エネルギー障壁 / conformational selection / 阻害効果 / 効率的立体構造探索 / 膜蛋白質 / 全原子モデル
Outline of Research at the Start

初年度でシミュレーションの大枠を終える(TSUBAME 3.0 使用)。また、基本的な解析プログラムを作成する。シミュレーションを行う計算機プログラム(gromacs)に改良が必要になった場合に、それを行う。
次年度は、追加でシミュレーションが必要になった場合に実行する。解析を開始する。また、引き続き、計算機プログラムに改良を加える。必要に応じて解析プログラムも作成していく。
最終年度は、解析を完了し、それを発表していく。

Outline of Annual Research Achievements

本研究課題の申請時に予定していた研究目標(mD-VcMD 法の開発と応用)はすでに達成した。それについて以下に簡単に説明する:まず生体膜(脂質二重膜)中に、GPCR に属するヒト・エンドセリン受容体タイプB(リセプターに対応する)を埋め込んだ。そしてそれを溶媒(水とイオン)で取り囲んだ(周期的境界 box)。さらに、溶媒領域に薬剤分子ボセンタン(リガンドに対応)を配置した。このとき GPCR とボセンタンは 65 Åほど離れており、二分子は完全な解離状態である。この構造を、我々が独自に開発した構造探索法である mD-VcMD シミュレーションの初期構造として使用した。そして、mD-VcMD シミュレーションを大規模かつ iterative に行い、複合体形成過程を表す自由エネルギー地形を作成した。実験で得られている複合体構造と、本研究で得られた最安定構造は一致した。複合体形成過程の解析からは、興味深いことが得られたが、ここでは省略。
以上の研究が達成されたので、R5 年度は、この手法をさらに発展させるべく、CSD-mD-VcMD 法を開発した。ここで詳細を述べるスペースはないが、初めに開発した mD-VcMD 法では、事前に複合体構造がある程度わかっている方が計算が楽であり(計算から得られる分布関数が収束するのに時間がかからない)、逆に複合体構造が未知であれば長い計算時間がかかる可能性がある。今回の CSD-mD-VcMD 法では、複合体構造が未知であってもそれほど計算時間がかからないように工夫した。この手法を RNA 分子(FMN リボスイッチのアプタマードメイン)とそのリガンドの解離状態に適応した。計算過程で、二分子は接近し、さまざまな複合体を形成した。そこから複合体形成の自由エネルギー地形を得た(複合体構造を未知と仮定して計算を行った)。解析の結果、実験で得られている複合体構造が最も安定であることを示した。現在、論文作成中である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

上で述べたように、科研費申請時の研究目的(mD-VcMD 法の開発と、GPCR-ligand 系の結合自由エネルギー地形の算出)をすでに達成している。そこで、本年度(R5)の研究では、それをさらに発展させるために研究(CSD-mD-VcMD 法の開発と RNA 系への応用)を行い、それも達成した。

Strategy for Future Research Activity

今後は、さまざまな生体高分子に mD-VcMD 法と CSD-mD-VcMD 法を適用していきたい。特に RNA とリガンドの間の複合体形成の自由エネルギー地形を算出することで、RNA の立体構造や運動様式がリガンドの結合により変化する様子を研究したい。
RNA は、計算機科学的な研究が始まったばかりである。さらに、RNA に属するリボスイッチの自由エネルギー地形を求める研究は、我々の研究以外にはほとんどない。我々がこれまで開発してきた手法を用い、これらの系の自由エネルギー地形を求めていきたい。そして、RNA 創薬に対して有益な知見を提出していきたい。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (9 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 3 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] Binding mechanism of riboswitch to natural ligand elucidated by McMD-based dynamic docking simulations.2024

    • Author(s)
      Bekker, G.-J. Fukunishi, Y., Higo, J., Kamiya, N
    • Journal Title

      ACS Omega

      Volume: 10 Pages: 3412-3422

    • DOI

      10.1021/acsomega.3c06826

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Molecular mechanisms of functional modulation of transcriptional coactivator PC4 via phosphorylation on its intrinsically disordered region.2023

    • Author(s)
      Qilin Xie, Kota Kasahara, Junichi Higo, Takuya Takahashi.
    • Journal Title

      ACS Omega

      Volume: 8 Issue: 16 Pages: 14572-14582

    • DOI

      10.1021/acsomega.3c00364

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] A cutoff-based method with charge-distribution-data driven pair potentials for efficiently estimating electrostatic interactions in molecular systems.2023

    • Author(s)
      Ikuo Fukuda, Kei Moritsugu, Junichi Higo, Yoshifumi Fukunishi.
    • Journal Title

      J. Chem. Phys.

      Volume: 159 Issue: 23 Pages: 234116-234116

    • DOI

      10.1063/5.0172270

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Binding free-energy landscapes of small molecule binder and non-binder to FMN riboswitch: All-atom molecular dynamics2023

    • Author(s)
      3.Junichi Higo, Gert-Jan Bekker, Narutoshi Kamiya, Ikuo Fukuda and Yoshifumi Fukunishi.
    • Journal Title

      Biophysics and Physicobiology

      Volume: 20 Issue: 4 Pages: n/a

    • DOI

      10.2142/biophysico.bppb-v20.0047

    • ISSN
      2189-4779
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fly casting with ligand sliding and orientational selection supporting complex formation of a GPCR and a middle sized flexible molecule.2022

    • Author(s)
      Junichi Higo, Kota Kasahara, Gert-Jan Bekker, Benson Ma, Shun Sakuraba, Shinji Iida, Narutoshi Kamiya, Ikuo Fukuda, Hidetoshi Kono, Yoshifumi Fukunishi, Haruki Nakamura
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 12 Issue: 1 Pages: 13792-13792

    • DOI

      10.1038/s41598-022-17920-7

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Computer simulation of molecular recognition in biomolecular system: from in silico screening to generalized ensembles2022

    • Author(s)
      Fukunishi Yoshifumi、Higo Junichi、Kasahara Kota
    • Journal Title

      Biophysical Reviews

      Volume: 14 Issue: 6 Pages: 1423-1447

    • DOI

      10.1007/s12551-022-01015-8

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Fly-casting with ligand-sliding and orientational selection to support the complex formation of a GPCR and a middle-sized flexible molecule.2022

    • Author(s)
      Junichi Higo, Kota Kasahara, et al.
    • Journal Title

      BioRxiv

      Volume: -

    • DOI

      10.1101/2022.02.28.482421

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] 膜に埋もれたヒトエンドセリン受容体に結合するボセンタンの結合メカニズム:スライドする フライ・キャストィングと配向選択メカニズム2021

    • Author(s)
      肥後順一
    • Organizer
      第59回日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited
  • [Presentation] AIで効率化されたMD法による、蛋白質-リガンドの結合・解離自由エネルギー地形の算出2021

    • Author(s)
      肥後順一
    • Organizer
      第8回HPCIシステム利用研究課題成果報告会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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