ミトコンドリアストレスに応答した細胞骨格制御の分子機構解明
| Project/Area Number |
21K06069
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
谷村 進 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 准教授 (90343342)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
武田 弘資 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (10313230)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | ミトコンドリア / ストレス応答 / 細胞骨格 / リン酸化 / 微小管 / アクチンフィラメント / アクチン / マイトファジー |
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| Outline of Research at the Start |
細胞のエネルギー産生を担うミトコンドリアは、分裂、融合、移動を繰り返しながらその機能を維持している。しかし、機能を維持できなくなったミトコンドリアはマイトファジーによって積極的に分解除去される。マイトファジーの制御にはオルガネラ間の連携が必要であるため、障害を受けたミトコンドリアはその障害の程度を感知してマイトファジーを制御するシグナルを細胞全体に伝達し、細胞の恒常性の維持を図っていると考えられる。本研究では、ミトコンドリアストレスを起点とするシグナルがどのように細胞骨格を制御し、それがどのようにマイトファジーを調節し、細胞全体のストレス応答につなげているかを解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、ミトコンドリアストレスを起点とするシグナルがどのように細胞骨格を制御するのか、またその制御がどのようにして細胞全体のストレス応答を調節するのか、その分子機構の解明を目的として解析を進めた。
微小管制御の分子機構：マイトファジー（ミトコンドリア選択的オートファジー）の過程で切断されてミトコンドリア内膜から放出された脱リン酸化酵素PGAM5が微小管に局在すること、またPGAM5は微小管の安定化の指標となるチューブリンのアセチル化を促進することを明らかにした。さらに、PGAM5の多量体形成能変異体を用いた解析により、PGAM5の微小管局在とチューブリンアセチル化の促進には、PGAM5のフィラメント形成能が必要であることを見いだした。また、マイトファジーの過程で促進されるチューブリンのアセチル化は、ミトコンドリアの膜電位低下に依存して起きるのではなく、マイトファジーの誘導に起因することが分かった。
アクチンフィラメント制御の分子機構：これまでに、PGAM5はアクチン結合タンパク質Cortactinの脱リン酸化を誘導することを明らかにしたが、さらにCortactinはマイトファジーの誘導過程で限定分解されることを見出した。PGAM5の発現を抑制した場合にはCortactinの限定分解が阻害されたことから、PGAM5によるCortactinの脱リン酸化がCortactinの限定分解に影響を及ぼすと考えられた。
細胞骨格の制御を介したオルガネラ・細胞応答調節機構：Cortactinの発現を抑制すると、マイトファジーの誘導過程で細胞死が促進されることを見いだした。一方、PGAM5の発現を抑制するとマイトファジー誘導過程での細胞死が抑制されたことから、PGAM5はCortactinの脱リン酸化制御を介してミトコンドリアストレスに対する細胞応答を調節する可能性が示された。
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Report
(3 results)
Research Products
(16 results)
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[Journal Article] Identification of Azalamellarin N as a Pyroptosis Inhibitor2024
Author(s)
Takouda Jun、Nakamura Moeka、Murasaki Akane、Shimosako Waka、Hidaka Aoi、Honda Shino、Tanimura Susumu、Ishibashi Fumito、Kawasaki Norihiko、Ishihara Jun、Fukuda Tsutomu、Takeda Kohsuke
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Journal Title
Biological and Pharmaceutical Bulletin
Volume: 47
Issue: 1
Pages: 28-36
DOI
ISSN
0918-6158, 1347-5215
Year and Date
2024-01-01
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Peer Reviewed / Open Access
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