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炎症性疾患に関連する硫酸化糖鎖の生合成制御機構と生物学的意義

Research Project

Project/Area Number 21K06089
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 43030:Functional biochemistry-related
Research InstitutionKobe Pharmaceutical University

Principal Investigator

灘中 里美  神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (60378578)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsプロテオグリカン / グリコサミノグリカン / 炎症 / コンドロイチン硫酸 / 糖転移酵素
Outline of Research at the Start

がん抑制遺伝子(EXT)ファミリーに属するEXT-like 2 (EXTL2)遺伝子は, 硫酸化グリコサミノグリカン(GAG)の合成を負に調節する. 申請者らは, EXTL2によるGAGの生合成調節機構が働かない場合, 炎症に関連した病態が重篤に現れること, 発生過程で神経前駆細胞の増殖が亢進することを見出しており, EXTL2は炎症を誘発する活性や神経前駆細胞の増殖を促す活性をもつGAG鎖の合成を制御すると考えている. 本研究では, EXTL2によるGAGの生合成調節機構の仕組みとその生物学的意義の解明を目指す.

Outline of Annual Research Achievements

がん抑制遺伝子(EXT)ファミリーに属するEXT-like 2 (EXTL2)遺伝子は, 硫酸化グリコサミノグリカン(GAG)の合成を負に調節する. 申請者らは, EXTL2によるGAGの生合成調節機構が働かない場合, 炎症に関連した病態が重篤に現れること, 発生過程で神経前駆細胞の増殖が亢進することを見出しており, EXTL2は炎症を誘発する活性や神経前駆細胞の増殖を促す活性をもつGAG鎖の合成を制御すると考えている. 本研究では, EXTL2によるGAGの生合成調節機構の仕組みとその生物学的意義の解明を目指す. 2023年度は、EXTL2の発現制御機構について調べた. EXTL2遺伝子の5’非翻訳領域に結合する転写因子のうち, 炎症に関連するものを検索した. このうち, 炎症に関連する遺伝子やがん関連遺伝子を制御する転写因子CTCFに着目した. マクロファージ系株化細胞をリポ多糖で処理し, CTCF と EXTL2の遺伝子発現が調べたところ, 両遺伝子ともに炎症反応の活性化に伴い低下した. CTCFが EXTL2遺伝子の転写に関与する可能性が示唆された. CTCFの過剰発現は EXTL2遺伝子の発現を上昇させた. 次に, EXTL2遺伝子の5’非翻訳領域をクローニングし, ルシフェラーゼ遺伝子の上流に組み込んだレポーターベクターを構築した. これを用いてレポーターアッセイを行ったところ, 転写領域から-1.9 kbから-3.4 kb のDNA領域がEXTL2遺伝子の転写に関わる可能性が示唆された. また, このDNA領域を組み込んだレポーターベクターは, 発現させたCTCFによりレポーター活性が上昇した. このDNA領域にCTCFが結合し, 炎症刺激により結合が減少するかどうかを CUT-Tag法により調べた. 未刺激では, レポーターアッセイで決めた領域にCTCFの結合が認められ, LPS刺激によりこの結合が減少した. これらの結果から, 炎症反応に伴う CTCF の発現低下がEXTL2遺伝子の発現を低下させる可能性が示唆された。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

2023年度, 候補因子としたCTCFが, 定常状態ではEXTL2遺伝子の上流に結合し, この結合が炎症時に減少することが確認できたため.

Strategy for Future Research Activity

EXTL2遺伝子がCTCFの標的であることを確認するために, CTCF のノックダウンによりEXTL2の発現が低下するかを調べる.また, CTCFがEXTL2の発現制御を介して炎症性糖鎖の合成を制御しているかどうかを確認するために, 糖鎖解析を行った後, これらの結果を論文としてまとめていく.

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (13 results)

All 2024 2023 2022 Other

All Journal Article (7 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 6 results) Presentation (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results) Book (1 results) Remarks (3 results)

  • [Journal Article] Chondroitin sulfate proteoglycan promotes APRIL‐induced tumor cell proliferation2024

    • Author(s)
      Nadanaka Satomi、Koike Toshiyasu、Kitagawa Hiroshi
    • Journal Title

      Proteoglycan Research

      Volume: 2 Issue: 1

    • DOI

      10.1002/pgr2.15

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] EXTL2-related Glycosaminoglycan Biosynthesis and Disease2023

    • Author(s)
      Nadanaka, S., and Kitagawa, H.
    • Journal Title

      Trends in Glycoscience and Glycotechnology

      Volume: 35 Issue: 203 Pages: E1-E5

    • DOI

      10.4052/tigg.2201.1E

    • ISSN
      0915-7352, 1883-2113
    • Year and Date
      2023-01-25
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Influences of amino-terminal modifications on amyloid fibril formation of human serum amyloid A.2023

    • Author(s)
      Tanaka, M., Takarada, T., Nadanaka, S., Kojima, R., Hosoi, K., Machiba, Y., Kitagawa, H., and Yamada, T.
    • Journal Title

      Arch. Biochem. Biophys.

      Volume: 742 Pages: 109615-109615

    • DOI

      10.1016/j.abb.2023.109615

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Synthesis of biotinylated chondroitin sulfate DA and AD tetrasaccharides composed of hetero-type disaccharide units, and their interactions with the mAb MO-225.2023

    • Author(s)
      Uemura, A., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Tamura, J.
    • Journal Title

      Bioorg. Med. Chem.

      Volume: 81 Pages: 117191-117191

    • DOI

      10.1016/j.bmc.2023.117191

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chondroitin Sulfates Control Invasiveness of the Basal-like Breast Cancer Cell Line MDA-MB-231 through ROR1.2022

    • Author(s)
      Nadanaka, S., Tamura, J., and Kitagawa, H.
    • Journal Title

      Front. Oncol.

      Volume: 12 Pages: 914838-914838

    • DOI

      10.3389/fonc.2022.914838

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Chondroitin sulfate proteoglycan is a potential target of memantine to improve cognitive function via the promotion of adult neurogenesis.2022

    • Author(s)
      Maeda, S., Yamada, J., Iinuma, K. M., Nadanaka, S., Kitagawa, H., and Jinno, S.
    • Journal Title

      Br. J. Pharmacol.

      Volume: 179 Issue: 20 Pages: 4857-4877

    • DOI

      10.1111/bph.15920

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] 「腫瘍とコンドロイチン硫酸」2022

    • Author(s)
      灘中里美、北川裕之
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 281 Pages: 893-896

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Chondroitin Sulfate Controls the Invasive Property of the Triple-Negative Breast Cancer Cell Lines, BT-549 and MDA-MB-231 Cells2023

    • Author(s)
      Satomi Nadanaka, Jun-ichi Tamura, and Hiroshi Kitagawa
    • Organizer
      GLYCO26
    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] コンドロイチン硫酸による乳がん細胞の浸潤能促進機構の解析2022

    • Author(s)
      灘中 里美、田村 純一、北川 裕之
    • Organizer
      第41回日本糖質学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Book] Glycosignals in Cancer (Insights into the role of chondroitin sulfate in cancer.)2023

    • Author(s)
      Nadanaka, S., and Kitagawa, H.
    • Total Pages
      238
    • Publisher
      Springer
    • ISBN
      9789811977343
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 神戸薬科大学生化学研究室

    • URL

      https://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/biochemistry.html

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 神戸薬科大学生化学研究室(オリジナルページ)

    • URL

      http://kpubiochem.firebird.jp/

    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Remarks] 神戸薬科大学 生化学研究室

    • URL

      https://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/biochemistry.html

    • Related Report
      2022 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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