A Construction of Drug Design Theory based on the Hydration of Proteins
| Project/Area Number |
21K06107
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43040:Biophysics-related
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
吉留 崇 東北大学, 工学研究科, 助教 (90456830)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
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| Keywords | タンパク質 / 水和 / 深層学習 / 溶液理論 / リガンド / リガンド結合 |
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| Outline of Research at the Start |
創薬への応用を目指し、既存のリガンド結合予測法では無視されていた「水和」を顕に考慮することで、リガンド結合予測精度を向上させることが研究の目的である。吉留らが最近開発した、深層学習に基づいてタンパク質周りの水の分布(水和分布)を数秒で得ることが出来る革新的な手法を武器として、この課題に取り組む。
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| Outline of Annual Research Achievements |
既存のリガンド結合予測法では無視されていた「水和」を顕に考慮することで、リガンド結合予測精度を向上させることを目指し、以下の研究を行った。（１）水和分布を高速かつ正確に予測する深層学習モデル「gr Predictor」の論文を出版した。（２）「gr Predictor」とグリッドベースの不均一溶液理論（GIST）を融合し、水和熱力学量の分布を高速で計算する深層学習モデルを開発した。構築した深層学習モデルのパフォーマンスを調べるために、10個のタンパク質に適用した。具体的には、リガンドが結合する際にタンパク質から移動する水分子の自由エネルギーを計算した。構築した深層学習モデルとGISTの両方で行い、結果を比較した。その結果、深層学習モデルで得た水分子の自由エネルギーのGIST計算結果からの誤差率は、約4%であった。この結果は、我々の深層学習が高精度でGISTの計算結果を再現できることを意味する。また、我々の深層学習モデルは、水和自由エネルギー分布を約1分程度で計算することが出来、この計算時間はGIST計算（2日程度）の約1/1000であった。よって、我々の深層学習モデルは、高速にかつ正確に水和自由エネルギー分布を計算できることが分かった。(3) 創薬への応用に向けて、「gr Predictor」と水を顕に考慮したドッキング手法（A.H. Mahmoud, et al., Commun. Chem., 2020, 3, 19）を融合した。（４）2量体界面の水和分布を「gr Predictor」で予測することに成功した。（５）単純流体を用いて、分子性流体用積分方程式理論で得られた水和エントロピーを定量的に再現する手法について、論文を出版した。（６）AlphaFold2で生成される立体構造において、側鎖の向きがPDB構造と異なること、また、それを拡張アンサンブル法で修正できる可能性について、論文を出版した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
水和分布を高速かつ正確に予測する深層学習モデル「gr Predictor」の論文を出版し、かつそのプログラムをGitHubで公開したことは、本研究課題遂行における大きな成果である。また、それを発展させ、水和熱力学量の分布を高速で計算する深層学習モデルを開発出来たこと、また、「gr Predictor」と水を顕に考慮したドッキング手法を融合する研究をスタートさせたことにより、「gr Predictor」の創薬への応用に近づいた。
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| Strategy for Future Research Activity |
「gr Predictor」と水を顕に考慮したドッキング手法を融合することにより、高速にかつ正確なドッキング手法の開発を進める。また、水和熱力学量の分布を高速で計算する深層学習モデルについて、論文の執筆とGitHubでの公開の準備を行う。さらに、新たにリガンド結合の際に移動する水分子かどうかを判定する手法の開発を行う。
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Report
(2 results)
Research Products
(22 results)
