| Project/Area Number |
21K06139
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 43060:System genome science-related
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| Research Institution | Suntory Foundation for Life Sciences |
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Principal Investigator |
Shiraishi Akira 公益財団法人サントリー生命科学財団, 生物有機科学研究所・統合生体分子機能研究部, 研究員 (50710729)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | ペプチド / MRGX / Substance P / BAM8-22 / 機械学習 / 特徴抽出 / GPCR / 線形SVM / MRGX2 / MRGX1 / BAM |
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| Outline of Research at the Start |
機械学習(線形SVM)を用い、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)とリガンドペプチドの相互作用予測法をこれまでの研究で開発し、さらに予測に寄与したペプチド-GPCR残基ペア(相互作用因子)を抽出する手法を開発してきた。本研究では、推定された相互作用因子となる残基へ変異を導入することで、変異型受容体が新規ペプチドリガンド受容能を獲得できることを証明し、さらに一般化した相互作用因子推定プログラムを構築し、ペプチドに対する相互作用因子を持つGPCR・変異を体系的に探索可能にすることで、相互作用因子を介したリガンド認識機構の解析手法を確立する。
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| Outline of Final Research Achievements |
We developed IDL Score, a method that can estimate residues contributing to interactions using PD-incorporated SVM, which predicts peptide-GPCR interactions based on the sequence of G protein-coupled receptors (GPCRs) and peptides. Using this method, we estimated the receptor residues that are important for the specific interactions between SP and MRGX2 and BAM and MRGX1, respectively. Based on the estimated residues, we constructed mutants of MRGX1/2 and found the activity for SP-MRGX1 mutant and BAM-MRGX2 mutant pairs, while intact receptors do not interact with these peptides. Furthermore, we elucidated the evolutionary process of activity of orthologs of other species based on mutations in these interacting factors. These results indicate that the IDL Score is useful not only for residues involved in activity, but also for estimating the acquisition of function during receptor evolution.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
これまで、受容体がリガンドを認識に関与する残基の探索は、三次元結晶構造に基づいた相互作用残基の探索か、網羅的な変異体の構築に基づいていた。しかし、前者は直接相互作用がない残基を見出すことは難しく、後者は膨大な変異体実験を要し、時間・コストがかかっていた。本成果により確立した手法は、体系的かつ効率的に受容体とペプチドの相互作用に関わる分子メカニズムを明らかにできる。ペプチドは生体内で様々な生物学的役割を果たしていることから、本研究は内分泌学の発展に寄与する。さらに、ペプチド認識に関わる残基の解明はペプチド認識が関与する点変異が関連する進化や遺伝病のメカニズム解明にもつながる。
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