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The elucidation of the protein degradation system controlling TORC1, which governs growth and proliferation.

Research Project

Project/Area Number 21K06170
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 44010:Cell biology-related
Research InstitutionOsaka University

Principal Investigator

Araki Yasuhiro  大阪大学, 大学院歯学研究科, 助教 (60345254)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Keywords栄養感知 / 細胞成長 / 増殖 / 酵母 / アミノ酸 / TORC1 / Pib2経路 / システイン / 細胞増殖 / リン酸化修飾 / ユビキチン / プロテアソーム / リン酸化酵素 / ユビキチンプロテアソーム系 / 成長と増殖
Outline of Research at the Start

リン酸化酵素TORC1は栄養源に応じた増殖と成長を司る。栄養源依存的なTORC1 の活性化に既知のGtr/Ego経路とは独立かつ並列に機能する新規TORC1活性化経路にPib2が介在することを見出した。しかしPib2経路の活性制御についての知見は皆無である。本研究ではPib2経路の活性はユビキチン化とプロテアソーム を介した分解により負に制御されることの証明、飢餓によるPib2分解誘導の分子機構を解明する。更に酵母の制御機構の知見を用いて、Pib2の哺乳類オーソローグの同定を試みる。これらにより、“20種の アミノ酸がどのようにTORC1を活性化するのか”という最大の問題に挑む。

Outline of Final Research Achievements

TORC1 is a master regulator that monitors the availability of various amino acids to promote cell growth in Saccharomyces cerevisiae. It is activated via two distinct upstream pathways, the Gtr pathway, which corresponds to mammalian Rag, and the Pib2 pathway. This study showed that Ser3 was phosphorylated exclusively in a Pib2-dependent manner. Using Ser3 as an indicator of TORC1 activity, together with the established TORC1 substrate Sch9, we investigated which pathways were employed by individual amino acids. Different amino acids exhibited different dependencies on the Gtr and Pib2 pathways. Cysteine was most dependent on the Pib2 pathway, and increased the interaction between TORC1 and Pib2 in vivo and in vitro. Moreover, cysteine directly bound to Pib2 via W632 and F635, two critical residues in the T(ail) motif that are necessary to activate TORC1. These results indicate that Pib2 functions as a sensor for cysteine in TORC1 regulation.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

TORC1阻害剤であるラパマイシンは様々な薬理作用を有し、TORC1の応用研究も熾烈を極めている。哺乳類細胞においてもGtr/Ego経路以外にTORC1活性化経路の存在が示唆されているが分子的実体は不明である。TORC1関連因子は進化上高度に保存されており、Pib2経路及び制御機構も進化上保存されていると想定される。アミノ酸センサーは哺乳細胞において少数のアミノ酸について先駆的研究がなされているが、これらは種間で保存されておらず、酵母においてアミノ酸センサーの知見は皆無であった。本研究により、TORC1活性化の分子機構、特に多様なアミノ酸センシング機構の理解が種を超えて大きく進むものと考える。

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (7 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Pib2 is a cysteine sensor involved in TORC1 activation in Saccharomyces cerevisiae2024

    • Author(s)
      Qingzhong Zeng, Yasuhiro Araki, Takeshi Noda
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 43 Issue: 1 Pages: 113599-113599

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2023.113599

    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Isoflurane induces Art2-Rsp5-dependent endocytosis of Bap2 in yeast.2021

    • Author(s)
      Kozu F, Shirahama-Noda K, Araki Y, Kira S, Niwa H, Noda T
    • Journal Title

      FEBS Open Bio

      Volume: 11 Issue: 11 Pages: 3090-3100

    • DOI

      10.1002/2211-5463.13302

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Pib2 is a cysteine sensor for TORC1 activation2023

    • Author(s)
      荒木保弘
    • Organizer
      日本生物物理学会年会
    • Related Report
      2023 Annual Research Report
    • Invited
  • [Presentation] Sar1 は酵母においてもアミノ酸センサーとして機能するのか2022

    • Author(s)
      荒木保弘
    • Organizer
      第12回TOR 研究会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] TORC1 senses amino acids through distinct upstream pathways to inhibit autophagy2022

    • Author(s)
      Qingzhong Zeng, Yasuhiro Araki, Takeshi Noda
    • Organizer
      The 10th International Symposium on Autophagy
    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Cysteine-activated TORC1 is dependent on the Pib2 pathway2022

    • Author(s)
      Qingzhong Zeng, Yasuhiro Araki, Takeshi Noda
    • Organizer
      第45回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 二つのTORC1活性化経路の上流に位置するアミノ酸の同定2021

    • Author(s)
      Qingzhong Zeng、荒木 保弘、野田 健司
    • Organizer
      第 11 回 TOR 研究会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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