GABA/グリシンの興奮性応答を介した神経再生カスケードの解析と治療法への応用
| Project/Area Number |
21K06394
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
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| Research Institution | University of the Ryukyus |
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Principal Investigator |
高山 千利 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60197217)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
清水 千草 琉球大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70435072)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | GABA / グリシン / 神経損傷 / 神経再生 / KCC2 / ミクログリア / 脛骨神経 / 電子顕微鏡 / γアミノ酪酸（GABA） / K+, Cl- 共輸送体2（KCC2) / 末梢神経再生 |
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| Outline of Research at the Start |
１．神経損傷後、GABA/グリシンの興奮性応答を介して再生が促進する分子メカニズム(カスケード)を明らかにする。GABA/グリシンの興奮性/抑制性を決定するカギとなる分子がKCC2である。そのKCC2の活性を調節するメカニズムと、KCC2の変化によって変化する分子を明らかにすることで、カスケードの全容を解明する予定である。
２．１で開発されたカスケードを元にして、神経再生を促進する方法を探索する。動物への介入実験を行い、このカスケードを活用した再生治療の開発を行う予定である。
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| Outline of Annual Research Achievements |
GABAとグリシンは、成熟動物の主要な抑制性神経伝達物質である。両者は幼若期に興奮性応答を示す事から、形態形成に関与すると考えられてきた（Shimizu et al. 2022）が、ノックアウトマウスの解析から、現在は否定的である。我々は、神経損傷後の運動神経軸索の再生期にもGABA/グリシンが興奮性応答を示すことを見出し（Tatetsu et al. 2012, Kim et al. 2018）、ミクログリアの活性化⇒KCC2発現の減少⇒軸索再生のシグナルとつながる経路があるとの仮説（Yafuso et al. 2022）を立てて研究を進行してきた。2023年度は、GABA/グリシンを抑制性に導く輸送体(KCC2)を半減させたKCC2ノックアウトマウスのヘテロ接合体と野生型を比較して、運動神経切断・縫合後の運動機能の変化などを解析し、以下の事を明らかにした。ヘテロ接合体マウスでは、①運動機能障害程度が軽度である、②軸索の変性は早く進行する、③術後7日目で、軸索が長く再生している、④術後21日目以降、有意に有髄軸索の密度が高い、⑤変性ニューロンのマーカーであるガラニン陽性細胞が少ない、⑥運動ニューロンの機能マーカーであるアセチルコリン合成酵素の発現量が高い、ことが明らかになった。これらの事から、KCC2の発現低下、GABA/グリシンの興奮性が軸索の変性・再生・有髄化を促進させ、その結果として運動機能の回復に有効であることが証明された。この結果をもとに論文を作成し、学術誌に投稿し、現在Revise中である。
加えて、KCC2低下と関連した遺伝子の探索のためにｍRNA解析を始めた。変動する分子は多数見つかったが、軸索再生に直接寄与する分子の特定には至らなかった。
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Report
(3 results)
Research Products
(18 results)
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[Journal Article] Disassembly of the apical junctional complex during the transmigration of Leptospira interrogans across polarized renal proximal tubule epithelial cells2021
Author(s)
Sebastian I, Okura N, Humbel BM, Xu J, Hermawan I, Matsuura C, Hall M, Takayama C, Yamashiro T, Nakamura S, Toma C
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Journal Title
Cellular Microbiology
Volume: 印刷中
Issue: 9
Pages: 1-17
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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