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USが先行する条件付け抑制にMg2+ blockが果たす役割

Research Project

Project/Area Number 21K06402
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 46010:Neuroscience-general-related
Research InstitutionTokyo Metropolitan Institute of Medical Science

Principal Investigator

宮下 知之  公益財団法人東京都医学総合研究所, 脳・神経科学研究分野, 主席研究員 (70270668)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
KeywordsNMDA受容体 / ドーパミン受容体 / 順行条件付け / 逆行条件付け / Mg2+ block / 古典的条件付け / dopamine / NMDA receptor / Mg2+ Block / Glia
Outline of Research at the Start

1) NMDA受容体Mg2+ block変異体(NRMg-/-)におけるUSのキノコ体への情報入力をimagingによって明らかにする。
2) ショウジョウバエdopamine receptor 2(DD2R)のKnock downによる逆行条件付けへの効果を行動学的実験で確かめる。
3) US単独呈示時または逆行条件付けにおけるcAMP産生をNRMg-/-やDD2RのKD体で、imagingを行い計測する。
4) DD2RのCa2+/CaM結合部位を明らかにし、そこがDDR2活性化をコントロールしているかをimagingや行動学的実験によって明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

パブロフの発見した古典的条件付けでは、条件刺激(conditioned stimulus: CS)と同時若しくは後に無条件刺激(unconditioned stimulus: US)が提示される(順行条件付け)と条件付けが成立する。しかし何故 US が CS に先行する逆行条件付けでは条件付けが成立しないのか?そのメカニズムについては全く明らかになっていない。ショウジョウバエによる匂いと電気ショック(ES)を用いた学習においても、順行条件付けは成立するが逆行条件付けは成立しない。研究代表者は、NMDA 受容体(NR)の Mg2+ block のショウジョウバエ変異体で、順行条件付けだけでなく、逆行条件付けでも条件付けが成立する事を見出した。本研究では Mg2+ block が CS と US の順序検知器として働くことで CS と US の順序(因果律) に則った ドーパミン(DA) による強化が可能になる(逆に Mg2+ block が無いと因果律に則らない逆行条件付けでも強化が起きてしまう)との仮説を立て、これを実証することを目的に実験を遂行した。
ESの情報は学習記憶の中枢であるキノコ体(MB)を囲むグリア細胞から放出されてるグルタミン酸によってキノコ体やDA神経細胞(DAN)に伝達される。匂いに先行するESでは、MBではNRのMg2+ blockによってESの情報は入力できないが、DANではKinate受容体(KR)が活性化することでDAが放出する。先行するESによるDA放出を DANのKRをノックダウンすることでなくすと逆行条件付けが成立する事を見出した(Science, 2024)。この発見は先行するUSによって放出されるDAは、逆行条件付けの条件付け不成立に必要であることを示唆している。これらのことを受けてこのDA放出によって活性化するD2受容体のノックダウンでも逆行条件付けが成立するを見出し、逆行条件付け不成立のメカニズムを明らかにしていく。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

この研究を大学院(修士課程)の学生と一緒に進めることになり、基礎から教えながらの進行になったため。また、miyashita et al., Science 2023をアクセプトさせるための実験に時間をとられてしまい、計画通りに実験を行えなかった。

Strategy for Future Research Activity

相反する機能を持つD1受容体とD2受容体が、同一細胞上に発現しているとき、どちらか一方の受容体が活性化できる条件があると考えられる。NRのMg2+ blockの変異体に置けるES時の細胞内Ca2+流入や、D2受容体のノックダウンの結果、学習時のcAMPの変化から、D2受容体の活性化、不活性化には細胞内Ca2+の有無があると考え、このメカニズムを生化学的、生理的に明らかにして、逆行条件付けの条件付け不成立のメカニズムを明らかにしたいと考えている。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (6 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] Glia transmit negative valence information during aversive learning in Drosophila2023

    • Author(s)
      Miyashita Tomoyuki、Murakami Kanako、Kikuchi Emi、Ofusa Kyouko、Mikami Kyohei、Endo Kentaro、Miyaji Takaaki、Moriyama Sawako、Konno Kotaro、Muratani Hinako、Moriyama Yoshinori、Watanabe Masahiko、Horiuchi Junjiro、Saitoe Minoru
    • Journal Title

      Science

      Volume: 382 Issue: 6677 Pages: 1-10

    • DOI

      10.1126/science.adf7429

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Differential second messenger signaling via dopamine neurons bidirectionally regulates memory retention2023

    • Author(s)
      Takakura Mai、Lam Yu Hong、Nakagawa Reiko、Ng Man Yung、Hu Xinyue、Bhargava Priyanshu、Alia Abdalla G.、Gu Yuzhe、Wang Zigao、Ota Takeshi、Kimura Yoko、Morimoto Nao、Osakada Fumitaka、Lee Ah Young、Leung Danny、Miyashita Tomoyuki、Du Juan、Okuno Hiroyuki、Hirano Yukinori
    • Journal Title

      Proceedings of the National Academy of Sciences

      Volume: 120 Issue: 36

    • DOI

      10.1073/pnas.2304851120

    • Related Report
      2023 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Mg2+block of NMDA receptor detects a timing of CS and US to inhibit plasticity in backward conditioning.2023

    • Author(s)
      村谷日向子 宮下知之
    • Organizer
      第46回 日本神経科学大会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] Integration of NMDA and Dopamine Receptor Signals in olfactory aversive conditioning2022

    • Author(s)
      Hinako Muratani, Tomoyuki Miyashita, Shintaro Naganos, Tomomi Matsuno, Minoru Saitoe
    • Organizer
      第45回 日本神経科学大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Mg2+ block of NMDA receptor functions as a sequence detector for olfactory aversive conditioning2021

    • Author(s)
      Tomoyuki Miyashita, Emi Kikuchi, Shintaro Naganos, Minoru Saitoe
    • Organizer
      第44回 日本神経科学学会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] Ensheathing Gliaからの小胞性グルタミン酸放出が、連合学習における嫌悪情報を伝達する。2021

    • Author(s)
      宮下知之
    • Organizer
      記憶研究会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Invited

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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