KCNQカリウムチャネルが関わる情動行動の分子基盤解明
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21K06427
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 46030:Function of nervous system-related
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| Research Institution | Fujita Health University |
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Principal Investigator |
坪井 大輔 藤田医科大学, 医科学研究センター, 講師 (80584672)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | うつ病 / 報酬行動 / カリウムチャネル / リン酸化 / 細胞内シグナル伝達 / KCNQ2 / 情動行動 / 情動 / シグナル伝達 / イオンチャネル |
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| Outline of Research at the Start |
研究代表者らは線条体/側坐核を構成する中型有棘神経細胞においてドパミン1型受容体の活性化がPKA/MAPKシグナル伝達を介して報酬行動を制御していることを見出していた(Nagai et al, 2016)。しかしながら、報酬行動時、MAPKが如何にして神経膜の興奮性を制御するかについて分子レベルでは未だ理解できていない。本研究では線条体/側坐核におけるMAPKのKCNQ2リン酸化機構とその生理的意義を見出すことで、ドパミンが如何にして中型有棘神経細胞の膜興奮性を制御するかについて分子レベルで解明する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
脳深部に位置する側坐核は、意欲の源である報酬学習に重要な役割を担っています。最近の研究で、側坐核が報酬学習や意欲の調節に重要な役割を担っていることが明らかになっています。そして、側坐核の活動の低下がうつ病の発症と関連していることが知られてますが、その制御メカニズムは完全には解明されていません。報酬刺激時に放出される神経伝達物質であるドーパミンは、側坐核の神経細胞の興奮性を高めることが知られている一方、その細胞内機構については不明な点が多く存在しています。これまでに代表者は、1型ドーパミン受容体（D1R）の刺激によってリン酸化が増加するタンパク質を100種類以上同定しました。さらに、得られたリン酸化蛋白質からD1Rのシグナル伝達経路を絞り込み、ドーパミンがPKA/Rap1/ERK経路を介してD1R-MSNの発火率を上昇させ、報酬行動を促進することを突き止めました。本研究ではERKが電位依存性カリウムチャネルサブユニットKCNQ2を直接リン酸化し自身のチャネル活性をネガティブに制御すること、コカインによる脳内ドーパミン濃度の上昇がKCNQ2のリン酸化を亢進させるとともに報酬行動を誘導することを発見した。 これらの結果から、代表者らはKCNQ2チャネルの活性調節を介して側坐核の神経細胞の興奮性が高まることで、コカインによる報酬行動が誘導されることを明らかにした（Tsuboi et al, Cell Rep, 2022）。これらの新しい知見は、KCNQチャネルやシグナル伝達阻害剤を標的とすることが、うつ病などの報酬回路の異常が関与する精神疾患の治療に有望なアプローチとなる可能性を示しています。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ドーパミンの下流でリン酸化制御される新規のカリウムチャネルKCNQ2を同定し、その分子基盤と報酬行動への関与について包括的に明らかにすることができた。これら研究成果は自然科学学術誌Cell Reportsに掲載されたことから本研究の目標をおおむね達成できたものと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
代表者らは情動行動を制御する脳領域の１つである側坐核でのPKA/ERK/KCNQシグナル伝達機構について明らかにした一方で、本KCNQチャネルは脳の多領域に渡って発現していることが報告されている。今後としては、脳の他領域において当該シグナル伝達機構は如何なる精神機能を制御しているかについて検討する。
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Report
(2 results)
Research Products
(7 results)
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[Journal Article] Phosphoproteomic of the acetylcholine pathway enables discovery of the PKC-β-PIX-Rac1-PAK cascade as a stimulatory signal for aversive learning2022
Author(s)
Yamahashi Y, Lin YH, Mouri A, Iwanaga S, Kawashima K, Tokumoto Y, Watanabe Y, Faruk MO, Zhang X, Tsuboi D, Nakano T, Saito N, Nagai T, Yamada K, Kaibuchi K.
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Journal Title
Molecular Psychiatry
Volume: 27
Issue: 8
Pages: 3479-3492
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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