siRNA prodrugs activated by Cu(I) in cancer cells
| Project/Area Number |
21K06449
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
森廣 邦彦 東京大学, 大学院工学系研究科(工学部), 助教 (70713890)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
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| Keywords | 銅イオン / siRNA / プロドラッグ / ルシフェラーゼ / 核酸化学 / 抗がん剤 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では高濃度の銅(I)イオンに応答したsiRNAの活性化を行うことで、がん選択的なRNAi医薬品としての可能性を世界で初めて示す。本研究が成功すれば、正常細胞への影響を抑制可能な副作用が小さい核酸医薬の開発につながることが期待される。本手法は外部刺激に頼ることがなく、医療現場で用いる際に特別な装置や技術を必要としないため、非常に実用性の高いがん治療薬になり得る。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、がん細胞内に高濃度に蓄積した銅イオンに選択的に応答して活性化するsiRNAプロドラッグを開発し、副作用の少ないがん治療薬の開発を目指している。
2年目である2022年度は、前年度に開発した銅イオン応答型siRNAを核酸医薬としてさらに発展させるため、標的遺伝子の拡張に取り組んだ。これまではルシフェラーゼのmRNAを標的としていたが、実際のがん細胞で過剰発現しているCyclin B1のmRNAを銅イオン選択的にノックダウンすることで、副作用の少ない核酸医薬開発につながると考えた。また、配列設計についての情報を得ることができるため、様々な標的遺伝子に対する汎用性の獲得も期待した。
これまでに得られた知見をもとにCyclin B1を標的にした3種類の銅イオン応答型siRNAを化学合成した。これらの人工siRNAをHeLa細胞にトランスフェクションし、銅イオンの有無による遺伝子ノックダウン効果についてRT-qPCRによって比較した。その結果、2種類のsiRNAについて銅イオン依存的なノックダウン効果が見られ、内在性の遺伝子に対しても本手法が有用であることが示された。siRNAの銅イオン応答性は人工ヌクレオチドの導入位置に依存しており、前年度にルシフェラーゼで得られた知見と併せることで、配列デザインの指針を構築できると期待している。
現在は動物実験の準備として担がんマウスモデルの作製に取り組んでおり、次年度以降に動物個体中の腫瘍に対する薬効評価に取り組む予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
モデル遺伝子として用いていたルシフェラーゼのみならず、実際の創薬標的として有望な内在性のCyclin B1に対する効果を確認することができた。本技術がさまざまな標的遺伝子に適用可能であることが分かったため、研究はおおむね順調に進展していると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
開発したCyclin B1を標的とした銅イオン応答型siRNAについて、担がんマウスモデルを用いた薬効および副作用評価を実施する。
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Report
(2 results)
Research Products
(3 results)
