Selection of small molecules modulating endogenous antibodies

Research Project

Project/Area Number	21K06450
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Allocation Type	Multi-year Fund
Section	一般
Review Section	Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research Institution	The University of Tokyo
Principal Investigator	長野正展東京大学, 大学院総合文化研究科, 特任助教 (00771619)
Project Period (FY)	2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status	Discontinued (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help	¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000) Fiscal Year 2023: ¥1,950,000 (Direct Cost: ¥1,500,000、Indirect Cost: ¥450,000) Fiscal Year 2022: ¥910,000 (Direct Cost: ¥700,000、Indirect Cost: ¥210,000) Fiscal Year 2021: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Keywords	DEL / キャピラリー電気泳動 / 抗体 / 植物タンパク質 / 低分子 / 化合物ライブラリー
Outline of Research at the Start	近年小分子医薬に代わり抗体医薬が医療現場、そして新薬開発における重要な位置付けになりつつある。一方、上市された抗体医薬品は非常に高価であることから医療保険制度を大きく圧迫しており、抗体医薬の低コスト化の実現は急務である。そこで本研究課題では、体内に一定量存在する内在性抗体を薬剤に変換する分子技術を開発し、安価な抗体医薬を可能にする新モダリティを創製する。
Outline of Annual Research Achievements	内在性抗体の制御素子として抗体Fc結合ドメインに結合する低分子化合物を探索する。本計画では、低分子リガンド探索ツールとしてDNA-encoded chemical library (DEL)を用いる。DELはライブラリーの増幅が困難であり、ライブラリーから効率よく非結合種・弱結合種を除くことが成功の鍵となる。そこで2年目は 1年目にモデルDNA-小分子コンジュゲートで確立したキャピラリー電気泳動を用いる DELのヒット効率的濃縮法を応用し、DELを用いたビーズ担持した抗体Fc部分に結合する小分子を探索した。NGS解析の結果、通常のビーズ洗浄法よりもキャピラリー電気泳動を用いた方が効率的なヒット濃縮が可能であった。また植物タンパク質にも構築した効率的DELセレクション法を適用範囲を広げ、セレクションを実行した。現在両標的に対する種々のヒットを化学合成しているが、速報として植物の成長を阻害するヒット化合物を確認できている。