| Project/Area Number |
21K06461
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
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| Research Institution | Yasuda Women's University (2022-2023)
Kogakuin University (2021) |
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Principal Investigator |
松野 研司 安田女子大学, 薬学部, 教授 (50433214)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梅原 崇史 国立研究開発法人理化学研究所, 生命機能科学研究センター, 上級研究員 (20415095)
川瀧 智之 山梨大学, 大学院総合研究部, 医学研究員 (20303406)
大野 修 工学院大学, 先進工学部, 准教授 (20436992)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
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| Keywords | LSD / 創薬 / 抗がん剤 / 構造活性相関 / エピジェネティクス / S1024 / S1025 / 医薬化学 / LSD1 / LSD2 / 阻害剤 |
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| Outline of Research at the Start |
ヒストン脱メチル化酵素lysine specific demethylase (LSD)には２種類のアイソフォーム（LSD1, LSD2）が存在する。このうちLSD1は創薬標的として期待されており、その強力な阻害剤として申請者が見出した化合物1の誘導体合成と評価により、医薬品リード化合物に進化させる。また、LSD2阻害剤として見出した化合物2の誘導体合成により、不明点が多いLSD2の機能解明に資する化合物を創製する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
ヒストン中のメチル化リシンを脱メチル化する酵素lysine specific demethylase (LSD)のうち、LSD1は、各種がん細胞の増殖や浸潤能に関与しており創薬標的として期待されている。一方でLSD2の機能には、未知な点が多い。すでに本報告者は、独自にLSD1阻害剤cis-1およびLSD2阻害剤trans-2を見出しており、既知阻害剤と比較しても最強部類に属している。そこで、①LSD1阻害剤cis-1を医薬品リード化合物として進化させるとともに、②LSD2阻害剤trans-2の進化によりLSD2機能解明の基盤を構築することを目的として研究を展開している。
①に関しては、これまでに蓄積した構造活性相関を踏まえ、新たな誘導体の設計と合成を実施した。②に関しては、trans-2の構造的特徴である酸性官能基Zに着目し、誘導体合成を展開した。また、阻害剤とLSD2複合体の結晶作成を検討し、X線結晶構造解析が可能と思われる結晶を取得した。
さらに今年度は、昨年度に論文発表（ACS Med. Chem. Lett. 2022, 13, 1485-1492）したcis-4-Br-2,5-F2-PCPA（S1024）およびtrans-4-Br-2,5-F2-PCPA（S1025）のプロファイルが注目を集め、東京化成工業より研究用試薬として市販化された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
LSD1阻害剤は目標に到達した。LSD2阻害剤は、各種評価には充分に活用可能である化合物を見出しているが、LSD2の機能解明の検討には至らなかったことが理由である。
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| Strategy for Future Research Activity |
LSD2阻害剤に関しては、これまでに得られている化合物を活用し、LSD2機能解明に取り組む。また、今年度に得られた阻害剤／LSD2複合体結晶のX線構造解析を実施し、LSD2に対する結合様式を解明するとともに、新たな化合物設計（SBDD）に反映させる。
これまでの研究成果に関しては、国際学会を含む複数の学会で発表するとともに論文としてまとめる。
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