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がん特異的に発現するE3リガーゼを利用したプロテインノックダウン法の基盤構築

Research Project

Project/Area Number 21K06490
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47010:Pharmaceutical chemistry and drug development sciences-related
Research InstitutionNational Institute of Health Sciences

Principal Investigator

大岡 伸通  国立医薬品食品衛生研究所, 遺伝子医薬部, 室長 (80568519)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,430,000 (Direct Cost: ¥1,100,000、Indirect Cost: ¥330,000)
Keywordsユビキチン / 標的タンパク質分解 / E3リガーゼ / プロテアソーム / プロテインノックダウン / SNIPER / PROTAC / 分子標的薬
Outline of Research at the Start

近年、SNIPERもしくはPROTACと呼ばれるキメラ化合物によって細胞内の標的タンパク質を特異的に分解する技術(プロテインノックダウン法)が確立され、新しい創薬技術して注目されている。これらの化合物はE3リガーゼを標的タンパク質に強制的にリクルートし、ユビキチン・プロテアソーム系により分解する。現在のところ、様々な正常組織に普遍的に発現しているE3リガーゼを標的分解に利用するキメラ化合物は開発されているが、ある組織や疾患特異的に発現するE3を標的分解に利用した化合物は報告されていない。本研究は、がんで特異的に発現しているE3を利用した新しいプロテインノックダウン法を開発することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

近年、私達が開発したSNIPERもしくは海外のグループが開発したPROTACと呼ばれるキメラ化合物によって細胞内の標的タンパク質を特異的に分解する技術(プロテインノックダウン法)が確立され、新しい創薬技術して大きな注目を浴びている。これらの化合物は導入したリガンドを介して、E3リガーゼを標的タンパク質に強制的にリクルートし、ユビキチン・プロテアソーム系により分解する。現在のところ、様々な正常組織に普遍的に発現しているE3リガーゼ(IAP、VHL、CRBNなど)を標的分解に利用するキメラ化合物は開発されているが、組織特異的もしくは、がんなどの疾患特異的に発現するE3リガーゼを標的分解に利用した化合物は報告されていない。本研究は、がんで特異的に発現しているE3リガーゼを利用した新しいプロテインノックダウン法を開発することを目的とする。
独自に見出した、がん細胞特異的な標的分解を誘導するキメラ化合物がE3リガーゼ(X)の発現や機能に依存して標的タンパク質を分解するか調べるために、E3リガーゼ(X)陰性細胞に野生型のE3リガーゼ(X)やユビキチン化活性のないE3リガーゼ(X)を強制発現させた細胞を樹立して解析したところ、このキメラ化合物はE3リガーゼ(X)のユビキチン化活性依存的に標的タンパク質を分解し、抗がん活性を示すことが明らかになった。独自に見出したキメラ化合物がなぜE3リガーゼ(X)を優先的に利用して標的タンパク質を分解するか調べるために、細胞内局在に着目した解析を行い、E3リガーゼ(X)が標的タンパク質と共に、核内に局在することが重要である可能性を見出した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究計画通り、E3リガーゼ(X)陰性細胞に野生型のE3リガーゼ(X)やユビキチン化活性のないE3リガーゼ(X)を強制発現させた細胞を樹立し、がん細胞特異的な標的分解を誘導するキメラ化合物がE3リガーゼ(X)のユビキチン化活性に依存して標的タンパク質を分解し、抗がん活性を示すことを明らかにすることができた。また、細胞内局在に着目した解析を行った結果、E3リガーゼ(X)が標的タンパク質と共に核内に局在することが、このキメラ化合物がE3リガーゼ(X)を優先的に利用して標的タンパク質を分解するために重要である可能性を見出すことができた。これらのことから、本研究は順調に進行していると評価できる。

Strategy for Future Research Activity

E3リガーゼ(X)が標的タンパク質と共に核内に局在することが、独自に見出したキメラ化合物がE3リガーゼ(X)を優先的に利用して標的タンパク質を分解するために重要であるという仮説を証明するために、E3リガーゼ(X)陰性細胞に核外移行シグナルを付与したE3リガーゼ(X)を強制発現させた細胞を樹立して解析する。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (31 results)

All 2024 2023 2022 2021

All Journal Article (11 results) (of which Int'l Joint Research: 11 results,  Peer Reviewed: 11 results,  Open Access: 3 results) Presentation (20 results)

  • [Journal Article] Expansion of targeted degradation by Gilteritinib-Warheaded PROTACs to ALK fusion proteins.2024

    • Author(s)
      Yokoo H, Tsuji G, Inoue T, Naito M, Demizu Y, Ohoka N.
    • Journal Title

      Bioorg Chem.

      Volume: 145 Pages: 107204-107204

    • DOI

      10.1016/j.bioorg.2024.107204

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  • [Journal Article] Development of STING degrader with double covalent ligands.2024

    • Author(s)
      Nakamura M, Ohoka N, Shibata N, Inoue T, Tsuji G, Demizu Y.
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem Lett.

      Volume: 102 Pages: 129677-129677

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2024.129677

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  • [Journal Article] Photo-regulated PROTACs: A novel tool for temporal control of targeted protein degradation.2024

    • Author(s)
      Xu H, Ohoka N, Inoue T, Yokoo H, Demizu Y.
    • Journal Title

      Bioorg Med Chem Lett.

      Volume: 107 Pages: 129778-129778

    • DOI

      10.1016/j.bmcl.2024.129778

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  • [Journal Article] Development of DNA Aptamer-Based PROTACs That Degrade the Estrogen Receptor.2023

    • Author(s)
      Tsujimura H, Naganuma M, Ohoka N, Inoue T, Naito M, Tsuji G, Demizu Y.
    • Journal Title

      ACS Med Chem Lett.

      Volume: 14 Issue: 6 Pages: 827-832

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.3c00126

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  • [Journal Article] Structural Optimization of Decoy Oligonucleotide-Based PROTAC That Degrades the Estrogen Receptor.2023

    • Author(s)
      Naganuma M, Ohoka N, Tsuji G, Inoue T, Naito M, Demizu Y.
    • Journal Title

      Bioconjug Chem.

      Volume: 34 Issue: 10 Pages: 1780-1788

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.3c00332

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    • Author(s)
      Ohoka Nobumichi、Suzuki Masanori、Uchida Takuya、Tsuji Genichiro、Tsukumo Yoshinori、Yoshida Masayuki、Inoue Takao、Demizu Yosuke、Ohki Hitoshi、Naito Mikihiko
    • Journal Title

      ACS Medicinal Chemistry Letters

      Volume: 13 Issue: 12 Pages: 1885-1891

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.2c00402

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  • [Journal Article] Development of a potent small-molecule degrader against oncogenic BRAFV600E protein that evades paradoxical MAPK activation.2022

    • Author(s)
      Ohoka N, Suzuki M, Uchida T, Tsukumo Y, Yoshida M, Inoue T, Ohki H, Naito M.
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 113 Issue: 8 Pages: 2828-2838

    • DOI

      10.1111/cas.15401

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  • [Journal Article] Development of Rapid and Facile Solid‐Phase Synthesis of PROTACs via a Variety of Binding Styles2022

    • Author(s)
      Xu Hanqiao、Kurohara Takashi、Takano Reina、Yokoo Hidetomo、Shibata Norihito、Ohoka Nobumichi、Inoue Takao、Naito Mikihiko、Demizu Yosuke
    • Journal Title

      ChemistryOpen

      Volume: 11 Issue: 7

    • DOI

      10.1002/open.202200131

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    • Author(s)
      Ohoka N, Yokoo H, Okuhira K, Demizu Y, Naito M.
    • Journal Title

      Methods Mol Biol.

      Volume: 2418 Pages: 363-382

    • DOI

      10.1007/978-1-0716-1920-9_20

    • ISBN
      9781071619193, 9781071619209
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  • [Journal Article] Peptide Stapling Improves the Sustainability of a Peptide-Based Chimeric Molecule That Induces Targeted Protein Degradation2021

    • Author(s)
      Yokoo Hidetomo、Ohoka Nobumichi、Takyo Mami、Ito Takahito、Tsuchiya Keisuke、Kurohara Takashi、Fukuhara Kiyoshi、Inoue Takao、Naito Mikihiko、Demizu Yosuke
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 22 Issue: 16 Pages: 8772-8772

    • DOI

      10.3390/ijms22168772

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  • [Journal Article] Development of Chimeric Molecules That Degrade the Estrogen Receptor Using Decoy Oligonucleotide Ligands2021

    • Author(s)
      Naganuma M, Ohoka N, Tsuji G, Tsujimura H, Matsuno K, Inoue T, Naito M, Demizu Y.
    • Journal Title

      ACS Med Chem Lett.

      Volume: 13 Issue: 1 Pages: 134-139

    • DOI

      10.1021/acsmedchemlett.1c00629

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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