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Structural basis for the hepatocyte specific entry and replication mechanisms of hapatitis B virus and structural based drug discovery

Research Project

Project/Area Number 21K06494
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47020:Pharmaceutical analytical chemistry and physicochemistry-related
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

Yokogawa Mariko  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 講師 (60648020)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 大澤 匡範  慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 教授 (60361606)
Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Completed (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsB型肝炎ウイルス / タンパク質―タンパク質相互作用 / NMR / 等温滴定型カロリメトリー / in silicoスクリーニング
Outline of Research at the Start

B型肝炎ウイルス(HBV) 外殻膜の表面抗原タンパク質(LHBs)は、肝細胞への感染時には肝細胞膜上のタンパク質であるNTCPと結合し、宿主内での増殖時にはHBVのキャプシドを形成するタンパク質であるCpと結合する。そこで本研究は、LHBs―NTCPおよびLHBs―Cpの相互作用様式を原子分解能で明らかにすることで、HBVの肝細胞侵入・増殖メカニズムを解明する。明らかにした立体構造に基づくin silicoスクリーニング、および得られた候補化合物のin vitroアッセイを行うことで、これらのタンパク質-タンパク質相互作用を阻害する中分子合成化合物を探索し、新規作用機序の抗HBV薬を創製する。

Outline of Final Research Achievements

Hepatitis B virus enters hepatocyte via the interaction between preS1 region of the envelope protein called large surface protein and NTCP: an HBV receptor specifically expressed in hepatocyte. OHBF-C is a compound that is reported to bind to preS1 and inhibit the HBV infection. In this study, we analyzed the interaction between preS1 and OHBF-C in order to reveal the inhibitory mechanism by OHBF-C.
Isothermal titration calorimetry, NMR, and co-precipitation assay results suggested that OHBF-C and preS1 forms multivalent interaction to aggregate, which lead to the inhibition of the HBV infection.

Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements

本研究において、HBVの外殻膜上の表面抗原タンパク質LのpreS1領域に直接結合し、HBVの感染を阻害する活性を有することが報告されているOHBF-Cの作用機序に関する知見を得た。本研究において明らかにしたpreS1に直接結合するOHBF-Cの結合様式は、単独では特定の立体構造を形成しないために立体構造に基づく分子設計が困難と考えられるpreS1を標的とする高活性な阻害化合物の創製に有用な情報を与える

Report

(4 results)
  • 2023 Annual Research Report   Final Research Report ( PDF )
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (35 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 3 results) Presentation (31 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results)

  • [Journal Article] Applying deep learning to iterative screening of medium-sized molecules for protein-protein interaction-targeted drug discovery2023

    • Author(s)
      Yugo Shimizu、Tomoki Yonezawa、Yu Bao、Junichi Sakamoto、Mariko Yokogawa、Toshio Furuya、Masanori Osawa、Kazuyoshi Ikeda
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 59 Issue: 44 Pages: 6722-6725

    • DOI

      10.1039/d3cc01283b

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  • [Journal Article] TDP‐43 N‐terminal domain dimerisation or spatial separation by RNA binding decreases its propensity to aggregate2023

    • Author(s)
      Miura Motoki、Sakaue Fumika、Matsuno Hirokazu、Morita Kento、Yoshida Akiko、Hara Rintaro Iwata、Nishimura Ren、Nishida Yurika、Yokogawa Mariko、Osawa Masanori、Yokota Takanori
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 597 Issue: 12 Pages: 1667-1676

    • DOI

      10.1002/1873-3468.14635

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Paip2A inhibits translation by competitively binding to the RNA recognition motifs of PABPC1 and promoting its dissociation from the poly(A) tail2022

    • Author(s)
      Takeru Sagae, Mariko Yokogawa, Ryoichi Sawazaki, Yuichiro Ishii, Nao Hosoda, Shin-Ichi Hoshino, Shunsuke Imai, Ichio Shimada, Masanori Osawa
    • Journal Title

      J Biol Chem

      Volume: - Issue: 5 Pages: 101844-101844

    • DOI

      10.1016/j.jbc.2022.101844

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    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Peptide Toxins Targeting KV Channels2021

    • Author(s)
      Matsumura Kazuki、Yokogawa Mariko、Osawa Masanori
    • Journal Title

      Handb. Exp. Pharmacol.

      Volume: 267 Pages: 481-505

    • DOI

      10.1007/164_2021_500

    • ISBN
      9783030840518, 9783030840525
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      榎本翔太,桑山知也,中塚将一,横川真梨子,河津光作,中村吏佐,木村友美,田辺幹雄,千田俊哉,齋藤潤,佐谷秀行,大澤匡範
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      榎本翔太,桑山知也,中塚将一,横川真梨子,河津光作,中村吏佐,木村友美,田辺幹雄,千田俊哉,齋藤潤,佐谷秀行,大澤匡範
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      第62回NMR討論会
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      横川真梨子, 堀内まほろ, 金一駿希, 大竹帝河, 米澤朋起, 清水祐吾, 池田和由, 山本雄一朗, 酒井祥太, 野口耕司, 深澤征義, 大澤匡範
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  • [Presentation] Structural basis of the inhibition of the Keap1-Nrf2 interaction by novel PPI inhibitors discovered by machine learning2023

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      Koujin Kojima,Hanako Ishida,Ayaka Harada,Tomoki Yonezawa,Yugo Shimizu,Kazuyoshi Ikeda,Mariko Yokogawa,Masanori Osawa
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      CBI学会2023年大会
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  • [Presentation] ALSの原因となるTDP-43沈殿を抑制するRNAの創製2023

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      西村錬,西田優理華,横川真梨子,坂上史佳,横田隆徳,大澤匡範
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      榎本翔太,桑山知也,横川真梨子,中塚将一,河津光作,中村吏佐,木村友美,齋藤潤,佐谷秀行,大澤匡範
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  • [Presentation] NMRを活用したSARS-CoV-2スパイクタンパク質とhACE2の相互作用を標的とするSARS-CoV-2侵入阻害化合物の分子設計2023

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      横川真梨子, 堀内まほろ, 金一駿希, 大竹帝河, 米澤朋起, 清水祐吾, 池田和由, 山本雄一朗, 酒井祥太, 野口耕司, 深澤征義, 大澤匡範
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      横川 真梨子, 堀内 まほろ, 金一 駿希, 大竹 帝河, 米澤 朋起, 清水 祐吾, 池田 和由, 山本 雄一朗, 酒井 祥太, 野口 耕司, 深澤 征義, 大澤 匡範
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      米澤 朋起, 清水 祐吾, 池田 和由, 山本 雄一朗, 野口 耕司, 酒井 祥太, 深澤 征義, 横川 真梨子, 大澤 匡範
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      Takeru Sagae, Mariko Yokogawa, Ryoichi Sawazaki, Yuichiro Ishii, Nao Hosoda, Shin-ichi Hoshino, Shunsuke Imai, Ichio Shimada, Masanori Osawa
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      Takeru Sagae, Mariko Yokogawa, Ryoichi Sawazaki, Yuichiro Ishii, Nao Hosoda, Shin-ichi Hoshino, Shunsuke Imai, Ichio Shimada, Masanori Osawa
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  • [Presentation] リン酸化および14-3-3ζによる転写因子FoxO3aの阻害メカニズムの解明2021

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      中塚将一、桑山知也、横川真梨子、河津光作、中村吏佐、木村友美、田辺幹雄、千田俊哉、齋藤潤、佐谷秀行、大澤匡範
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  • [Presentation] Gating-modifier toxin APETx1による電位依存性カリウムイオンチャネルhERG阻害機構の解析2021

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      松村一輝、下村拓史、久保義弘、岡貴之、小林直宏、今井駿輔、簗瀬尚美、秋元まどか、福田昌弘、横川真梨子、池田和由、栗田順一、西村善文、嶋田一夫、大澤匡範
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      石川 貴大、原田 彩佳、横川 真梨子、前田 知輝、日向寺 孝禎、藤田 浩平、野崎 智裕、嶋田 一夫、大澤 匡範
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Published: 2021-04-28   Modified: 2025-01-30  

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