| Project/Area Number |
21K06528
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Juntendo University (2022-2023)
Nara Institute of Science and Technology (2021) |
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Principal Investigator |
小林 哲夫 順天堂大学, 医学部, 准教授 (80433994)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
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| Keywords | 一次繊毛 / 膵管がん / ヘッジホッグシグナル / KIF24 / CEP164 |
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| Outline of Research at the Start |
一次繊毛は細胞表面から外側に突起した一本の不動性の細胞内小器官である。殆ど全ての哺乳動物細胞は一次繊毛を持つが、多くのがん細胞においては一次繊毛が失われている。本研究では、難治性のがんである膵管がんに焦点を当て、一次繊毛の消失に介在する分子メカニズム、及び一次繊毛の消失が膵管がんに及ぼす影響の解明を目指す。
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| Outline of Annual Research Achievements |
先にヒト膵管癌由来Panc1細胞を用いた研究から、母中心小体タンパク質CEP164がヘッジホッグシグナルの転写因子GLI2の中心小体局在を制御することを見出している。
今年度は、CEP164によるGLI2制御の分子メカニズムの解明を目指した。CEP164のGLI2相互作用ドメインを探索したところ、CEP164のN末端側領域を介してGLI2と結合することがわかった。一方、CEP164はC末端側領域を介して中心小体に局在した。同様にGLI2のCEP164相互作用及び中心小体局在ドメインを探索したところ、C末端側領域を介してCEP164と結合して中心小体に局在することがわかった。これらの結果から、GLI2がCEP164との結合を介して中心小体に局在する分子メカニズムが提示された。
CEP164発現抑制によりGLI2の中心小体局在が減弱することを先に示していたが、薬理学的なヘッジホッグシグナル活性化によってもGLI2が中心小体から減弱することを見出し、この効果にはCEP164が必要であることがわかった。CEP164-GLI2相互作用を特異的に阻害する細胞を作出したところ、この細胞ではGLI2の中心小体局在が減弱するとともに、ヘッジホッグシグナルの活性化が観察された。さらに、この効果は一次繊毛を全く形成しない膵管癌細胞においても引き起こされることがわかった。
ヘッジホッグシグナルは一次繊毛を介して伝達されることが知られているが、本研究から一次繊毛を失っている膵管癌細胞においては、一次繊毛に依存しないヘッジホッグシグナル制御機構が存在することが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵管癌細胞における新しいヘッジホッグシグナル伝達機構が提示できたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
癌細胞における一次繊毛及びヘッジホッグシグナルの制御機構の全貌の解明を目指す。さらに、膵管癌以外の癌種や癌微小環境における一次繊毛やヘッジホッグシグナル制御についても解析を進める。
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