• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to previous page

ポリADP-リボシル化修飾による細胞膜受容体のエンドサイトーシス促進機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21K06539
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionDoshisha Women's College of Liberal Arts

Principal Investigator

間下 雅士  同志社女子大学, 薬学部, 助教 (30738886)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2024-03-31
Project Status Discontinued (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
KeywordsPARP1 / EGFR / エンドサイトーシス / ユビキチン化 / DNA傷害 / 受容体型チロシンキナーゼ / 上皮成長因子受容体 / がん / プログラム細胞死 / ポリADP-リボシル化 / PARP
Outline of Research at the Start

DNA傷害を負った細胞の受容体活性化に伴う増殖はがん細胞の発生リスクとなる。申請者は、DNA傷害の情報が細胞膜近辺に伝わり受容体をエンドサイトーシスすることを明らかにした。これは、DNA傷害を負った細胞が受容体シグナルを遮断し、がん細胞の発生を予防する一種の生体防御であると考える。この機構は、未だ報告されていない新規の経路であり、学術的に大きなインパクトになると考える。また、がん細胞にみられる変異受容体の無秩序な活性化も抑制することも明らかにしている。申請者は、この機構を応用し細胞膜受容体の遺伝子変異を起因とするがん細胞の増殖および転移を抑制し、新たながん治療の方策を提供することを目的とする。

Outline of Annual Research Achievements

Poly(ADP-ribose)polymerase 1 (PARP1) は、DNA傷害によって活性化し、poly(ADP-ribose) (PAR) を産生する。PARは核から細胞質に移行し、標的タンパク質と結合することで活性や局在を変化させる。申請者は、DNA傷害時、PARP1の活性化によって上皮成長因子受容体 (EGER)をはじめとする細胞膜受容体がクラスリン依存的にエンドサイトーシスされることを明らかにしている。本課題は、その細胞内メカニズムを解明することを目的とする。
これまでの研究により、DNA傷害時、PARP1によるEGFRのエンドサイトーシス機構の分子メカニズムを解明することができた。PARP1によって産生されたPARが、ユビキチンリガーゼIdunaと結合し、IdunaがEGFRをユビキチン化することでエンドサイトーシスが起こる。したがって、ユビキチン化されることでエンドサイトーシスされる受容体のみが、この機構を利用して受容体のエンドサイトーシス、しいては、受容体シグナルの抑制に関与することが明らかとなった。加えて、がん細胞で見られるEGFR受容体の変異体もこの機構を利用し、シグナルを抑制できることを明らかにした。
Antibody-drug complex (抗体医薬複合体) は、抗体と抗がん剤が結合した複合体であり、がん特異的受容体に結合する抗体を使用することでがん細胞特異的に抗がん剤を取り込ませることができる。本機構を利用することで、EGFR受容体に対する抗体と結合したADCが細胞内へ取り込まれ、その結果、細胞毒性が増強することが明らかとなった。

Report

(3 results)
  • 2023 Annual Research Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (12 results)

All 2023 2022 2021

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 3 results,  Open Access: 2 results) Presentation (8 results)

  • [Journal Article] Poly(ADP-ribose) Polymerase 1 Mediates Rab5 Inactivation after DNA Damage2022

    • Author(s)
      Mashimo Masato、Morozumi Akane、Nobeyama Akari、Kanzaki Misato、Negi Shigeru、Kato Jiro、Moss Joel、Nomura Atsuo、Fujii Takeshi
    • Journal Title

      International Journal of Molecular Sciences

      Volume: 23 Issue: 14 Pages: 7827-7827

    • DOI

      10.3390/ijms23147827

    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Journal Article] PARP14 regulates EP4 receptor expression in human colon cancer HCA-7?cells2022

    • Author(s)
      Mashimo Masato、Shimizu Asuka、Mori Aimi、Hamaguchi Ayaka、Fukushima Keijo、Seira Naofumi、Fujii Takeshi、Fujino Hiromichi
    • Journal Title

      Biochemical and Biophysical Research Communications

      Volume: 623 Pages: 133-139

    • DOI

      10.1016/j.bbrc.2022.07.055

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tankyrase Regulates Neurite Outgrowth through Poly(ADP-ribosyl)ation-Dependent Activation of β-Catenin Signaling2022

    • Author(s)
      Mashimo M, Kita M, Uno A, Nii M, Ishihara M, Honda T, Gotoh-Kinoshita Y, Nomura A, Nakamura H, Murayama T, Kizu R, Fujii T
    • Journal Title

      Int J Mol Sci

      Volume: 23 Issue: 5 Pages: 2834-2834

    • DOI

      10.3390/ijms23052834

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] PARP1 is activated by membrane damage and is involved in membrane repair through poly(ADP‐ribosyl)ation2022

    • Author(s)
      Mashimo Masato、Kita Momoko、Nobeyama Akari、Nomura Atsuo、Fujii Takeshi
    • Journal Title

      Genes to Cells

      Volume: - Issue: 4 Pages: 305-312

    • DOI

      10.1111/gtc.12926

    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] PARP1依存的エンドサイトーシスを利用した受容体型チロシンキナーゼのシグナル抑制機構の解明2023

    • Author(s)
      平岡 小波、井上 安里紗、小林 愛花、三竿 顕也、野村 篤生、根木 滋、藤野 裕道、藤井 健志、間下 雅士
    • Organizer
      第143回 日本薬学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] 第143回 日本薬学会年会2023

    • Author(s)
      野田 麻琴、渡邊 萌、野村 篤生、藤井 健志、間下 雅士
    • Organizer
      ARH3遺伝子改変によるADP-リボシル化バイオプローブの作製
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] PARP1依存的LRP1のエンドサイトーシス促進における Amyloid-β蓄積機構の解明2023

    • Author(s)
      米谷 英恵、高山 みのり、野村 篤生、藤井 健志、間下 雅士
    • Organizer
      第143回 日本薬学会年会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] PARP1 依存的 EGFR エンドサイトーシスによるがん細胞増殖シグナル抑制機構 の解明2022

    • Author(s)
      平岡 小波、小林 愛花、三竿 顕也、野村 篤生、根木 滋、藤野 裕道、藤井 健志、間下 雅士
    • Organizer
      第142回 日本薬理学会近畿支部会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Poly (ADP-ribose) polymerase 1 による Rab5 解離機構の解明2022

    • Author(s)
      神﨑 未智、海野 汐里、渡邊 萌、根木 滋、野村 篤生、藤井 健志、間下 雅士
    • Organizer
      第72回 日本薬学会関西支部大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] Poly (ADP-ribose) polymerase1活性化によるアミロイド-βの蓄積機構の解明2022

    • Author(s)
      高山 みのり、山野 光、野村 篤生、藤井 健志、間下 雅士
    • Organizer
      第72回 日本薬学会関西支部大会
    • Related Report
      2022 Research-status Report
  • [Presentation] ユビキチンリガーゼIduna はPARP1 依存的 EGFR のエンドサイトーシスを促進する2021

    • Author(s)
      平岡小波、藤野裕道、和田戈虹、和田 洋、野村篤生、藤井健志、間下雅士
    • Organizer
      第71 回日本薬学会関西支部総会・大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report
  • [Presentation] PARP1 によるエンドサイトーシスの抑制はプログラム細胞死parthanatos の新たな機序となる2021

    • Author(s)
      両角茜音、根木 滋、和田戈虹、和田 洋、野村篤生、藤井健 志、間下雅士
    • Organizer
      第71 回日本薬学会関西支部総会・大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

URL: 

Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi