| Project/Area Number |
21K06542
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Akita University |
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Principal Investigator |
高須賀 俊輔 秋田大学, 医学系研究科, 助教 (90375262)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | ミトコンドリア / カルジオリピン / リン脂質 |
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| Outline of Research at the Start |
申請者らは、ミトコンドリア脂質代謝酵素を標的として遺伝子改変マウスを作製することで、新規のラロン型低身長症様成長障害モデルマウス（インスリン様成長因子1の分泌低下を伴う成長障害を呈する）を作り出すことに成功した。本モデルマウスにおいて成長障害の機構を解明する中で、成長因子受容体Ghrの発現低下が見出している。本研究課題では、このミトコンドリアの脂質代謝異常に起因するGhrの発現低下の分子機構を明らかにする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
カルジオリピンの生合成経路で、ホスファチジルグリセロールリン酸（ＰＧＰ）の脱リン酸化を担う酵素を肝臓特異的に遺伝子欠損させたマウス（以下、LKOマウス）では、インスリン様成長因子１（IGF-1)分泌不全を呈し、ラロン型低身長症（ヒト成長ホルモン受容体が原因遺伝子として固定されている）様の成長障害を発症した。
LKOマウスに置ける遺伝子発現の変化をRNA-seqにより網羅的に解析した結果から、成長ホルモン受容体の発現低下が認められ、これがIGF-1分泌低下のメカニズムであることが強く示唆された。さらに詳細な解析を行うことで、LKOマウス肝では、特定の転写因子シグナルが阻害されている可能性が示唆された。そこで本転写因子のシグナル低下が、LKOマウスにおいて認められるリン脂質レベルの2つの変化（カルジオリピンの低下、PGPの上昇）のいずれに起因するのかを検証する目的で、PGPの合成酵素であるＰＧＳ１の肝臓特異的な遺伝子欠損マウス（カルジオリピン、PGP共に低下する)を作製し、LKOマウスと同様にRNA-seq解析を行い、結果を比較した。その結果、LKOマウスで認められた特定の転写因子シグナルの低下による影響はLKOマウス独自のもので、PGS1の欠損では認められなかった。この結果から、特定の転写因子シグナルへの影響はＰＧＰの上昇に依存するものと示唆された。
今後、ＰＧＰと本転写因子シグナルとの関連について詳細に解析を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
LKOマウス由来の転写因子と標的配列の結合を評価する系を立ち上げるのに時間がかかったため。
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| Strategy for Future Research Activity |
LKOマウス由来の転写因子では、標的配列との結合が低下している可能性を示す予備的データが得られている。この結果をより定量的に評価するとともに、PGPの上昇との関連の分子メカニズムを明らかにする。
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