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ミトコンドリア脂質代謝異常に起因する転写活性制御機構の解明

Research Project

Project/Area Number 21K06542
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Allocation TypeMulti-year Fund
Section一般
Review Section Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
Research InstitutionAkita University

Principal Investigator

高須賀 俊輔  秋田大学, 医学系研究科, 助教 (90375262)

Project Period (FY) 2021-04-01 – 2025-03-31
Project Status Granted (Fiscal Year 2023)
Budget Amount *help
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Keywordsミトコンドリア / カルジオリピン / リン脂質
Outline of Research at the Start

申請者らは、ミトコンドリア脂質代謝酵素を標的として遺伝子改変マウスを作製することで、新規のラロン型低身長症様成長障害モデルマウス(インスリン様成長因子1の分泌低下を伴う成長障害を呈する)を作り出すことに成功した。本モデルマウスにおいて成長障害の機構を解明する中で、成長因子受容体Ghrの発現低下が見出している。本研究課題では、このミトコンドリアの脂質代謝異常に起因するGhrの発現低下の分子機構を明らかにする。

Outline of Annual Research Achievements

カルジオリピンの生合成経路で、ホスファチジルグリセロールリン酸(PGP)の脱リン酸化を担う酵素を肝臓特異的に遺伝子欠損させたマウス(以下、LKOマウス)では、インスリン様成長因子1(IGF-1)分泌不全を呈し、ラロン型低身長症(ヒト成長ホルモン受容体が原因遺伝子として固定されている)様の成長障害を発症した。
LKOマウスに置ける遺伝子発現の変化をRNA-seqにより網羅的に解析した結果から、成長ホルモン受容体の発現低下が認められ、これがIGF-1分泌低下のメカニズムであることが強く示唆された。さらに詳細な解析を行うことで、LKOマウス肝では、特定の転写因子シグナルが阻害されている可能性が示唆された。そこで本転写因子のシグナル低下が、LKOマウスにおいて認められるリン脂質レベルの2つの変化(カルジオリピンの低下、PGPの上昇)のいずれに起因するのかを検証する目的で、PGPの合成酵素であるPGS1の肝臓特異的な遺伝子欠損マウス(カルジオリピン、PGP共に低下する)を作製し、LKOマウスと同様にRNA-seq解析を行い、結果を比較した。その結果、LKOマウスで認められた特定の転写因子シグナルの低下による影響はLKOマウス独自のもので、PGS1の欠損では認められなかった。この結果から、特定の転写因子シグナルへの影響はPGPの上昇に依存するものと示唆された。
今後、PGPと本転写因子シグナルとの関連について詳細に解析を行う予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

LKOマウス由来の転写因子と標的配列の結合を評価する系を立ち上げるのに時間がかかったため。

Strategy for Future Research Activity

LKOマウス由来の転写因子では、標的配列との結合が低下している可能性を示す予備的データが得られている。この結果をより定量的に評価するとともに、PGPの上昇との関連の分子メカニズムを明らかにする。

Report

(3 results)
  • 2023 Research-status Report
  • 2022 Research-status Report
  • 2021 Research-status Report
  • Research Products

    (4 results)

All 2023 2021

All Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 2 results) Presentation (2 results)

  • [Journal Article] TIGIT mediates activation-induced cell death of ILC2s during chronic airway allergy2023

    • Author(s)
      Yamada T, Tatematsu M, Takasuga S, Fuchimukai A, Yamagata K, Seki S, Kuba K, Yoshida H, Taniuchi I, Bernhardt G, Shibuya K, Shibuya A, Yamada T, Ebihara T.
    • Journal Title

      J Exp Med

      Volume: 220 Issue: 7 Pages: 20222005-20222005

    • DOI

      10.1084/jem.20222005

    • Related Report
      2022 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Trained innate lymphoid cells in allergic diseases2021

    • Author(s)
      Ebihara T, Tatematsu M, Fuchimukai A, Yamada T, Yamagata K, Takasuga S, Yamada T
    • Journal Title

      Allergology International

      Volume: 70 Issue: 2 Pages: 174-180

    • DOI

      10.1016/j.alit.2020.11.007

    • NAID

      130008024334

    • ISSN
      1323-8930, 1440-1592
    • Related Report
      2021 Research-status Report
    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] 代償的なINPP4B過剰発現によるPTEN遺伝子欠損の機能代替の機構2023

    • Author(s)
      高須賀俊輔、佐々木雄彦、海老原敬
    • Organizer
      第46回日本分子生物学会年会
    • Related Report
      2023 Research-status Report
  • [Presentation] 肝特異的ホスファチジルグリセロールリン酸ホスファターゼ遺伝子欠損によるラロン型低身長症様疾患モデルマウス2021

    • Author(s)
      高須賀俊輔、海老原敬、佐々木雄彦
    • Organizer
      第94回日本生化学会大会
    • Related Report
      2021 Research-status Report

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Published: 2021-04-28   Modified: 2024-12-25  

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