乳がん治療抵抗性における亜鉛トランスポーターの分子機構解明と制御戦略
| Project/Area Number |
21K06567
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47030:Pharmaceutical hygiene and biochemistry-related
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| Research Institution | Mukogawa Women's University |
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Principal Investigator |
中瀬 朋夏 (高谷朋夏) 武庫川女子大学, 薬学部, 教授 (40434807)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2025-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥780,000 (Direct Cost: ¥600,000、Indirect Cost: ¥180,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | 乳がん / 亜鉛 / タモキシフェン / 細胞死 / トリプルネガティブ乳がん / オートファジー / 亜鉛トランスポーター / 治療抵抗性 / 悪性化機構 |
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| Outline of Research at the Start |
本研究では、乳がんの根治を妨げる治療耐性獲得プロセスにおける亜鉛シグナルの解明とその関連分子を標的とした新たな乳がん診断、治療技術の開発に挑む。方法として、乳がん細胞の亜鉛シグナルの発信源である亜鉛トランスポーターZIP6を、Tet誘導shRNA人工制御システムを用いて可逆的かつ特異的な発現調節により、悪性化プロセスを模倣できる細胞を新たに構築し、そのときの細胞内亜鉛ネットワークをライブイメージング技術により時空間的に解析することで、治療耐性獲得の仕組みを読み解く。
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| Outline of Annual Research Achievements |
乳がん患者の約80%を占めるエストロゲン受容体(ER)陽性乳がんは、抗エストロゲン剤タモキシフェンをはじめとするホルモン療法が選択され、治療効果も高い。しかし、初期治療が成功しても、その40%で治療耐性を獲得し、未だ大部分が不明な乳がん悪性化機構の解明とその治療応用は強く求められている。これまで、乳がん細胞の機能制御に重要な亜鉛は、運ばれる亜鉛トランスポーターの種類によって、選択的に標的分子を制御でき、とりわけ亜鉛トランスポーターZIP7の基軸は、乳がん悪性化と生存戦略に強く関連していることを明らかにしてきた。本年度は、ZIP7を標的とした乳がんの新治療戦略の創出を目的として、乳がん細胞におけるZIP7の役割を解明し、タモキシフェン治療耐性の克服にZIP7に対する選択的阻害剤NVS-ZP7-4が有用か否か検討した。その結果、ヒトER陽性乳がん細胞MCF-7の生存には、ZIP7を介した細胞質への亜鉛供給が必要であった。タモキシフェンとZIP7阻害剤の併用は、それぞれ単独の処置よりも、劇的に細胞死を誘導した。さらに、乳がん幹細胞様細胞やタモキシフェン治療耐性細胞の生存においてもZIP7が関与し、タモキシフェンとZIP7阻害剤の併用はIC50を著しく減少させた。ZIP7阻害剤の処置はまた、タモキシフェン治療耐性細胞の休眠プロセスをも阻止できる可能性を示した。以上より、ZIP7阻害剤は、ER陽性乳がんの治療に有効であり、乳がん治療戦略の新たなアプローチとして、期待できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
2023年度は、タモキシフェンに対する治療耐性を獲得した乳がん細胞における亜鉛の役割解明とその治療応用について、細胞生物学的実験系を中心に進めた。しかし、輸入による実験試薬の購入において、在庫不足や調達が大幅に遅れる事態が幾度とあり、計画していたイメージング解析を含む一部の生化学実験および動物実験に関しては遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
タモキシフェンとZIP7阻害剤の併用投与の治療応用の可能性については、投与量およびルートといった投与計画の構築を中心に、in vivo担がんモデルを用いて、安全性を追跡し、検証する。
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Report
(3 results)
Research Products
(68 results)
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[Journal Article] Macropinocytosis-Inducible Extracellular Vesicles Modified with Antimicrobial Protein CAP18-Derived Cell-Penetrating Peptides for Efficient Intracellular Delivery2021
Author(s)
Kosuke Noguchi, Momoko Obuki, Haruka Sumi, Merlin Kluβmann, Kenta Morimoto, Shinya Nakai, Takuya Hashimoto, Daisuke Fujiwara, Ikuo Fujii, Eiji Yuba, Tomoka Takatani-Nakase, Ines Neundorf, Ikuhiko Nakase
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Journal Title
Molecular Pharmaceutics
Volume: 18
Issue: 9
Pages: 3290-3301
DOI
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Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] サポリン毒素を基盤とした細胞膜透過ペプチドの開発と薬物送達評価2021
Author(s)
小吹桃子, 片山未来, 野口公輔, Stefania Zuppone, 山名真由, 中瀬朋夏, 上田真史, Riccardo Vago, 二木史朗, Arwyn T. Jones, 中瀬生彦
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小吹桃子, 片山未来, 野口公輔, Stefania Zuppone, 山名真由, 中瀬朋夏, 上田真史, Riccardo Vago, 二木史朗, Arwyn T. Jones, 中瀬生彦
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