パーキンソン病の新しいリスク遺伝子Midnolin（MIDN）の分子基盤の構築
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21K06573
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
小原 祐太郎 山形大学, 医学部, 教授 (40400270)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Granted (Fiscal Year 2022)
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| Budget Amount *help |
¥4,030,000 (Direct Cost: ¥3,100,000、Indirect Cost: ¥930,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
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| Keywords | パーキンソン病 / Midnolin (MIDN) / Midnolin (MIDN） / リスク遺伝子 / ミドノリン（MIDN） |
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| Outline of Research at the Start |
これまでの研究で、山形県内の孤発性パーキンソン病(PD)患者の10.5%と英国の患者の6.55%に、機能がほとんど解明されていないMidnolin(MIDN)遺伝子のコピー数の減少が認められ、MIDNがPDの普遍的なリスク遺伝子であることが強く示唆された。
本研究では、PDの病因、病態進展の側面に MIDNの機能不全があることを、疫学的な手法とin vitroとin vivoの両方の実験的な手法から解明し、創薬研究へ結びつけることを目的とする。
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は、新しい作用機序を有する抗パーキンソン病薬の開発を目的として、MIDN遺伝子の発現を上昇させる化合物を米国FDA承認済みの2334化合物を含むライブラリー中から探索した。ヒトMIDN遺伝子プロモーター（-150 bp ~ +125 bp）とホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結させたDNAプラスミドをヒト神経細胞のモデルであるSH-SY5Y細胞にトランスフェクトし、化合物ライブラリー中の化合物で24時間程度刺激した後、細胞を可溶化してルシフェラーゼ活性をルミノメーターで測定した。その活性をMIDN遺伝子発現の指標とした。
一次スクリーニングを終えた段階で、ルシフェラーゼ活性を3倍以上上昇させた化合物を128個、4倍以上に上昇させたものを33個見出した。これらの化合物には、HDAC阻害薬、◯◯系抗生物質、△△系抗炎症薬、□□系消化性潰瘍薬、XX受容体アゴニストなどが含まれていた。現在は二次スクリーニングとして、これらの化合物が実際にMIDN遺伝子の発現を上昇させるかどうか、MIDN mRNAをRT-qPCR法で定量している最中である。
これらの化合物はFDAにより承認され、実臨床で使用されているものである。つまり、ドラッグリポジッショニングを目指した創薬研究そのものであり、従来から知られている薬物とは全く異なる作用機序を持つ抗パーキンソン病薬のシード化合物になる可能性があり、今後の発展性や応用性が期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は精力的に研究活動を行う教員が赴任し、前年度に比べて研究計画に沿った実験が大きく進んだと思われる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後については、化合物ライブラリーから見出したMIDN遺伝子を発現する化合物の作用機序の解明と、in vivoでの有効性を検討する。また、MIDN結合タンパク質が同定されつつあるので、その結合タンパク質との結合部位や機能に与える影響を調べていく。
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Report
(2 results)
Research Products
(1 results)
