Regulatory mechanism of expression of primary afferent sensory neuron-derived factors involved in chronic itch

• Project/Area Number: 21K06578
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• Allocation Type: Multi-year Fund
• Section: 一般
• Review Section: Basic Section 47040:Pharmacology-related
• Research Institution: Juntendo University (2024); Kyushu University (2021-2023)
• Principal Investigator: 白鳥 美穂 (林) 順天堂大学, 薬学部, 准教授 (20735641)
• Project Period (FY): 2024-01-17 – 2026-03-31
• Project Status: Granted (Fiscal Year 2024)
• Budget Amount: ¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000); Fiscal Year 2023: ¥1,170,000 (Direct Cost: ¥900,000、Indirect Cost: ¥270,000); Fiscal Year 2022: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000); Fiscal Year 2021: ¥1,560,000 (Direct Cost: ¥1,200,000、Indirect Cost: ¥360,000)
• Keywords: かゆみ / 慢性掻痒 / 一次求心性神経 / アトピー性皮膚炎 / IL-6 / 痒み / アストロサイト

Outline of Research at the Start

慢性的な痒み（慢性掻痒）は、国民の1割が罹患するアトピー性皮膚炎に代表されるアレルギー性皮膚疾患の主症状で、患者の生活の質（QOL）の著しい低下をもたらす。従来の慢性掻痒研究は皮膚を中心に展開されていたが、研究代表者らは中枢神経系の変化にいち早く着目し、脊髄後角における活性化アストロサイトの重要性を見出し、アストロサイト活性化を引き起こす分子が一次求心性神経で発現増加したIL-6であることを明らかにした。そこで本研究では、細胞種選択的遺伝子導入・ゲノム編集法や網羅的遺伝子解析等を駆使し、慢性掻痒時の一次求心性神経におけるIL-6発現増加メカニズムを解明する。

Outline of Annual Research Achievements

一次求心性神経におけるIL-6の発現を確認するにあたって、RNAscope in situ hybridyzationのプローブの確認を行った。IL-6が発現増加することが知られる脊髄圧迫モデルの脊髄で発現を確認することができたため、プローブは機能することがわかった。次に、慢性掻痒モデルである接触皮膚炎モデルマウスの一次求心性神経の細胞体が集積している後根神経節を採取し、RNAscope in situ hybridyzationを行ったところ、IL-6 mRNAの発現が神経細胞で確認できた。また、慢性掻痒時の神経細胞においてIL-6のシグナルの増加が認められた。IL-6陽性神経細胞の割合も増加することがわかった。局在については、非常に限られた神経細胞に発現していることがわかった。各種神経サブセットマーカーとの共局在を検討したところ、特定のサブセットマーカーとの共局在が明らかになった。
自然発症アトピー性皮膚炎モデルマウスにおいても一次求心性神経の細胞体が集積する後根神経節を採取し同様の検討を行った。その結果、接触皮膚炎モデルと同様に、IL-6 mRNAの発現が神経細胞で確認でき、その発現はコントロール群と比較して慢性掻痒群で増加していることがわかった。IL-6陽性神経細胞の割合についても接触皮膚炎モデルと同様に慢性掻痒時に増加することがわかった。
これらの結果から慢性掻痒時に共通してIL-6は神経細胞で発現増加することが示唆された。また、その発現は極めて限られた神経細胞で起きていることがわかり、特定の神経サブセットが慢性掻痒の悪化に寄与する可能性が考えられる。

Research Products

• [Journal Article] IP3R1-dependent astrocyte calcium signaling in chronic itch (2023)
  • Author(s): Miho Shiratori-Hayashi, Makoto Tsuda
  • Journal Title: Neurosci Res Volume: 187 Pages: 40-40
  • DOI: 10.1016/j.neures.2022.09.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Neuronal pentraxin 2 is required for facilitating excitatory synaptic inputs onto spinal neurons involved in pruriceptive transmission in a model of chronic itch (2022)
  • Author(s): Kanehisa Kensho、Koga Keisuke、Maejima Sho、Shiraishi Yuto、Asai Konatsu、Shiratori-Hayashi Miho、Xiao Mei-Fang、Sakamoto Hirotaka、Worley Paul F.、Tsuda Makoto
  • Journal Title: Nature Communications Volume: 13 Issue: 1 Pages: 2367-2367
  • DOI: 10.1038/s41467-022-30089-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 脊髄変化を切り口とした慢性掻痒メカニズムの解明 (2022)
  • Author(s): 白鳥美穂
  • Journal Title: Bulletin of Japanese Society for Neurochemistry Volume: 60 Pages: 81-85
• [Journal Article] Astrocytic STAT3 activation and chronic itch require IP3R1/TRPC-dependent Ca2+ signals in mice (2021)
  • Author(s): Shiratori-Hayashi Miho、Yamaguchi Chiharu、Eguchi Kazushi、Shiraishi Yuto、Kohno Keita、Mikoshiba Katsuhiko、Inoue Kazuhide、Nishida Motohiro、Tsuda Makoto
  • Journal Title: Journal of Allergy and Clinical Immunology Volume: 147 Issue: 4 Pages: 1341-1353
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2020.06.039
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Spinal glial cells in itch modulation (2021)
  • Author(s): Shiratori‐Hayashi Miho、Tsuda Makoto
  • Journal Title: Pharmacology Research & Perspectives Volume: 9 Issue: 6
  • DOI: 10.1002/prp2.754
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] グリア細胞とかゆみ (2021)
  • Author(s): 白鳥美穂、津田誠
  • Journal Title: Medical Science Digest Volume: 47 Pages: 181-183
• [Presentation] 掻痒を伴う疾患におけるかゆみメカニズム (2023)
  • Author(s): 白鳥 美穂, 津田 誠
  • Organizer: Itch Research and AD Treatment Seminar
• [Presentation] 痒み慢性化における脊髄後角の反応性アストロサイトの役割 (2023)
  • Author(s): 白鳥 美穂, 津田 誠
  • Organizer: 第100回日本生理学会大会
• [Presentation] 脊髄変化から紐解く痒みの慢性化機構 (2023)
  • Author(s): 白鳥 美穂, 津田 誠
  • Organizer: 第128回日本解剖学会総会
• [Presentation] 痒みの慢性化における脊髄の役割 (2022)
  • Author(s): 白鳥 美穂, 津田 誠
  • Organizer: 第6回感覚フロンティア研究シンポジウム
• [Presentation] カルシウム依存的なアストロサイトSTAT3の持続的活性化と慢性掻痒 (2022)
  • Author(s): 白鳥 美穂, 津田 誠
  • Organizer: 第45回日本分子生物学会
• [Presentation] 痒み伝達を担う脊髄神経サブセット (2022)
  • Author(s): 白鳥 美穂, 津田 誠
  • Organizer: 第96回日本薬理学会年会
• [Presentation] アトピー性皮膚炎を含む皮膚疾患に伴う痒み (2022)
  • Author(s): 白鳥 美穂, 津田 誠
  • Organizer: 日本研究皮膚科学会第47回年次学術大会総会
• [Presentation] 脊髄を切り口とした慢性掻痒症の新しいメカニズム (2021)
  • Author(s): 白鳥美穂、津田誠
  • Organizer: 第120回日本皮膚科学会総会
  • Invited
• [Presentation] 脊髄グリア細胞による痒みの慢性化機構 (2021)
  • Author(s): 白鳥美穂、津田誠
  • Organizer: 第51回 皮膚免疫アレルギー学会総会学術大会
  • Invited
• [Presentation] 青斑核由来下行性ノルアドレナリン神経による痒み抑制メカニズム (2021)
  • Author(s): 白石悠人，古賀啓佑，白鳥美穂，津田誠
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2021
• [Presentation] 慢性掻痒時のアストロサイトSTAT3の持続的活性化における一次求心性神経由来IL-6とIP3R1/TRPC依存的なカルシウムシグナルの関与 (2021)
  • Author(s): 白鳥美穂，山口千春，江口和志，豊永穂奈美，西田基宏，津田誠
  • Organizer: 生体機能と創薬シンポジウム2021