RNAグアニン四重鎖によるα-シヌクレイン凝集・伝播調節機構の解明
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21K06579
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
矢吹 悌 熊本大学, 発生医学研究所, 准教授 (70756121)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,290,000 (Direct Cost: ¥3,300,000、Indirect Cost: ¥990,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,690,000 (Direct Cost: ¥1,300,000、Indirect Cost: ¥390,000)
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| Keywords | α-シヌクレイン / 液-液相分離 / 核酸高次構造 / グアニン四重鎖 |
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| Outline of Research at the Start |
レビー小体病は病原性 α-シヌクレインが凝集・伝播することで進行する脳アミロイドーシスである。その全容は未だに不明であり、根本的な治療薬はない。申請者はα-シヌクレインが特殊な核酸高次構造である RNA グアニン四重鎖に強く結合することを見出した。本研究では、α-シヌクレイン凝集・伝播機構における RNA グアニン四重鎖機能解明を目指す。加えて、グアニン四重鎖結合性リガンドの薬効を評価する。
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| Outline of Annual Research Achievements |
α-シヌクレインはレビー小体病 (パーキンソン病、レビー小体型認知症など) 患者脳の特徴的な病理所見である細胞封入体の主要構成タンパク質である。α-シヌクレインは は正常な神経細胞ではシナプス前終末に局在しているが、レビー小体病患者脳内ではクロス β シート構造に富むアミロイド凝集封入体として細胞体にみられる (病原性獲得)。近年、病原性 α-シヌクレインはがプリオンタンパク質同様に細胞間を伝播し、正常型 α-シヌクレインを病原性に変換することで病態を進行させることが示唆されている。しかしながら、これらの分子メカニズムは不明である。本研究では、RNA 高次構造体である RNA グアニン四重鎖 (G4RNA) による α-Syn 凝集・伝播機構への関与を検討した。これまでの検討から、α-シヌクレインは G4RNA 特異的に結合し、ゾル-ゲル相転移が促進することが分かった。また、細胞ストレスにより神経細胞内では G4RNA が増加・会合し、α-シヌクレイン凝集の足場を形成することを確認した。さらに、光遺伝学を用いて、細胞内で G4RNA を会合する実験系を作製し、細胞およびマウス脳内神経細胞において青色光の照射により G4RNA 会合を誘導すると α-シヌクレインが共凝集すること示した。G4 構造を不安定化させると、細胞ストレスによる α-シヌクレイン凝集が抑制され、神経細胞が保護された。本研究により、G4RNA がレビー小体病発症に寄与するキーファクターであることが示された。
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Report
(3 results)
Research Products
(30 results)
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[Journal Article] Father-to-offspring transmission of extremely long NOTCH2NLC repeat expansions with contractions: genetic and epigenetic profiling with long-read sequencing.2021
Author(s)
Fukuda H, Yamaguchi D, Nyquist K, Yabuki Y, Miyatake S, Uchiyama Y, Hamanaka K, Saida K, Koshimizu E, Tsuchida N, Fujita A, Mitsuhashi S, Ohbo K, Satake Y, Sone J, Doi H, Morihara K, Okamoto T, Takahashi Y, Wenger AM, Shioda N, Tanaka F, Matsumoto N, Mizuguchi T.
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Journal Title
Clin Epigenetics.
Volume: 13
Pages: 204-204
Related Report
Peer Reviewed / Open Access
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