Molecular mechanisms of duplicate resistance to FLT3 inhibitors in acute myeloid leukemia
| Project/Area Number |
21K06585
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
片山 和浩 日本大学, 薬学部, 教授 (40406963)
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / FLT3阻害薬 / 重複耐性 / Wntシグナル / 二重変異 / バイパスシグナル / FLT3 / シグナル / 獲得変異 |
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| Outline of Research at the Start |
FLT3阻害薬は2017年以降に承認された、新しい急性骨髄性白血病治療薬である。FLT3阻害薬単剤の使用では、阻害薬耐性が生じることが報告されている。今後は逐次治療が開始されると予想されるが、FLT3阻害薬に対する重複耐性の出現とFLT3遺伝子の獲得変異に関して把握されていない。本研究では、FLT3阻害薬による逐次治療で出現すると予想される重複耐性の分子機構を解明し、克服法を探索することを目的とする。本研究成果は、FLT3阻害薬による急性骨髄性白血病の逐次治療で生じた重複耐性に対する克服法の手がかりを与えるのみならず、FLT3遺伝子の獲得変異による耐性化の分子機構を理解する一助になる。
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、Fms-like tyrosine kinase 3（FLT3）阻害薬（midostaurin, gilteritinib, quizartinib）による逐次治療後に出現する可能性のある重複耐性の分子機構を解析した。
先行研究でFLT3-ITD陽性急性骨髄性白血病細胞MV4-11からquizartinib耐性細胞（QR細胞、FLT3-ITD/D835V変異）を樹立しており、本研究ではQR細胞からmidostaurinによる選択圧で重複耐性細胞を樹立した。2022年度までに、Midostaurin選択によるFLT3変異の追加挿入は認めなかったが、Wntシグナルの活性化がFLT3阻害薬耐性の要因であることを明らかにした。
2023年度は新たに、重複耐性におけるFLT3-ITDの二重変異について解析した。先行研究で樹立したquizartinib耐性FLT3-ITD+D835VあるいはFLT3-ITD+Y842C発現Ba/F3細胞から、エチルニトロソ尿素（ENU）によるランダム変異導入とmidostaurinあるいはgilteritinibによる選択圧、クローン化を経て、重複耐性細胞を樹立した。重複耐性細胞の遺伝子解析から、FLT3-ITD+D835VあるいはFLT3-ITD+Y842C上に9種類の未知の二重変異と、2種類の既知の二重変異を同定した。未知の9種類の二重変異型FLT3-ITDをクローニングし、Ba/F3細胞に再導入して安定発現細胞を樹立した。二重変異型FLT3-ITD発現細胞を解析した結果、3種類の細胞がすべてのFLT3阻害薬に抵抗性を示した。現在は、このFLT3阻害薬の耐性機構について解析を進めている。
本研究全体を通じて、Wntシグナルの活性化やFLT3-ITDの二重変異による、FLT3阻害薬重複耐性機構を発見した。
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Report
(3 results)
Research Products
(19 results)
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[Journal Article] Inhibition of BCL2A1 by STAT5 inactivation overcomes resistance to targeted therapies of FLT3-ITD/D835 mutant AML2022
Author(s)
Yamatani K, Ai T, Saito K, Suzuki K, Hori A, Kinjo S, Ikeo K, Ruvolo V, Zhang W, Mak PY, Kaczkowski B, Harada H, Katayama K, Sugimoto Y, Myslinski J, Hato T, Miida T, Konopleva M, Hayashizaki Y, Carter BZ, Tabe Y, Andreeff M
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Journal Title
Translational Oncology
Volume: 18
Pages: 101354-101354
DOI
Related Report
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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