| Project/Area Number |
21K06585
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Allocation Type | Multi-year Fund |
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| Section | 一般 |
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| Review Section |
Basic Section 47040:Pharmacology-related
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| Research Institution | Nihon University |
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Principal Investigator |
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| Project Period (FY) |
2021-04-01 – 2024-03-31
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| Project Status |
Completed (Fiscal Year 2023)
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| Budget Amount *help |
¥4,160,000 (Direct Cost: ¥3,200,000、Indirect Cost: ¥960,000)
Fiscal Year 2023: ¥1,040,000 (Direct Cost: ¥800,000、Indirect Cost: ¥240,000)
Fiscal Year 2022: ¥1,300,000 (Direct Cost: ¥1,000,000、Indirect Cost: ¥300,000)
Fiscal Year 2021: ¥1,820,000 (Direct Cost: ¥1,400,000、Indirect Cost: ¥420,000)
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| Keywords | 急性骨髄性白血病 / FLT3阻害薬 / 逐次治療 / 交差耐性 / Wnt/β-cateninシグナル / 二重変異 / 重複耐性 / Wntシグナル / バイパスシグナル / FLT3 / シグナル / 獲得変異 |
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| Outline of Research at the Start |
FLT3阻害薬は2017年以降に承認された、新しい急性骨髄性白血病治療薬である。FLT3阻害薬単剤の使用では、阻害薬耐性が生じることが報告されている。今後は逐次治療が開始されると予想されるが、FLT3阻害薬に対する重複耐性の出現とFLT3遺伝子の獲得変異に関して把握されていない。本研究では、FLT3阻害薬による逐次治療で出現すると予想される重複耐性の分子機構を解明し、克服法を探索することを目的とする。本研究成果は、FLT3阻害薬による急性骨髄性白血病の逐次治療で生じた重複耐性に対する克服法の手がかりを与えるのみならず、FLT3遺伝子の獲得変異による耐性化の分子機構を理解する一助になる。
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| Outline of Final Research Achievements |
The aim of this study was to analyze the mechanism of cross-resistance to FLT3 inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia and to search for ways to overcome it. Duplicated resistant cells established by sequential treatment with two different FLT3 inhibitors were cross-resistant to all FLT3 inhibitors. Proliferation of these cells was dependent on Wnt/β-catenin signaling, and the combination of both inhibitors acts synergistically. In addition, analysis of transfected cells revealed double mutations in FLT3 that are cross-resistant to FLT3 inhibitors. These double mutations were considered to alter the shape of the entrance to the ATP-binding site of FLT3, resulting in reduced inhibitory activity of the inhibitors. Thus, we found that after sequential use of FLT3 inhibitors, cross-resistance emerges due to the bypass pathway and double mutations in FLT3.
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| Academic Significance and Societal Importance of the Research Achievements |
急性骨髄性白血病におけるFLT3阻害薬の交差耐性機構や、耐性克服に向けた戦略を発見できたことは、臨床現場でFLT3阻害薬に対する不応性や、治療後の再発を考察する一助になると期待される。急性骨髄性白血病では、分子標的薬の選択肢が少ないことや薬剤不応性・耐性などの問題があり、十分な生存率を望めないのが現状である。本研究成果に基づき治療戦略の見直しや治療薬の開発に繋がれば、急性骨髄性白血病治療の選択肢の幅が広がり、治療効果の向上に貢献できると推測される。治療効果の向上の恩恵を受けるのは急性骨髄性白血病患者であり、奏効・完治を達成できれば社会的な意義は非常に大きい。
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